Estétrol, un nouvel estrogène naturel en contraception

Les estrogènes exercent deux types d'effets : des effets génomiques plutôt lents qui entraînent la transcription d’un gène ; des effets rapides appelés « MISS » (effets membranaires induits) par l’intermédiaire d’un gène sous forme monomérique suspendu à la membrane de la cellule, qui sont responsables de la prolifération et de la migration cellulaire ainsi que de la libération de facteurs. Les effets par les estrogènes sont aussi modulés par leur transport plasmatique : plus les hormones sont liées à leur protéine porteuse dans le sang, plus elles sont inactives. Les molécules estrogéniques sont métabolisées en métabolites plus faibles (l’estradiol en estrone et estriol). Les cytochromes P450 sont également impliqués dans le métabolisme des estrogènes, ce qui expose à des risques d’interaction médicamenteuse notamment. Estétrol, un estrogène faible L’estétrol a une affinité extrêmement faible pour la SHBG, ce qui lui permet d’être beaucoup plus actif, bien qu’il s’agisse d’un estrogène faible. De même, quel que soit le cytochrome P450, il n’y a pas d’interaction entre l’estétrol et d’autres molécules. L’estétrol a des actions tissu-sélectives, ce n’est pas un SERM mais un NEST (estrogène naturel avec une action tissulaire sélective). En effet, contrairement à tous les autres estrogènes, il n’a pas d’effets membranaires MISS, notamment sur la prolifération cellulaire. Son action est médiée par les effets génomiques lents, notamment pour l’effet anigonadotrope. L’estétrol a une très faible liaison à la SHBG, n’est pas converti en molécule moins active, n’entraîne pas d’interactions médicamenteuses. Sa demi-vie est de 28 heures (versus 10-20 min pour l'estradiol). L'estétrol exerce de multiples activités : au niveau cérébral ; il renforce l’inhibition de l’ovulation par interaction avec les récepteurs ovariens de l’estradiol ; il agit sur les récepteurs utérins de l’estradiol, d’où son intérêt dans le contrôle du cycle ; il possède une activité estrogénique dans l’os ; ses interactions avec les cellules hépatiques et le métabolisme des médicaments sont limitées ; ses effets sur la SHBG, les facteurs de la coagulation et les triglycérides sont minimes ; il possède un effet vasculoprotecteur qui passe par le récepteur alpha nucléaire. Un partenaire de choix, la drospirénone Le progestatif retenu en association à l’estétrol (E4) est la drospirénone (DRSP), caractérisée par on activité progestéromimétique, anti-estrogénique, anti-minéralocoricoïde, dénuée d’activité androgénique et gluco-corticoïde, avec une bonne tolérance cutanée et probablement tensionnelle. L'efficacité et le blocage de l'ovulation de l'association 15 mg E4/3 mg DRSP ont été évalués comparativement à l'association 20 de μg EE/3 mg DRSP dans les études de phase 2 : l'ovulation est bloquée dès le cycle 1 dans le groupe expérimental(1). Dans les études de phase 3 réalisées en Europe-Russie et aux États-Unis, sur près de 15 000 cycles, 5 grossesses sont survenues liées à 2 échecs d’utilisation et 3 échecs liés à la méthode, soit un IP de 0,44 à 0,26, soit une excellente efficacité contraceptive(2). En termes de tolérance, il n’y a pas d’augmentation de la SHBG, marqueur indirect d’estrogénicité(3). La résistance à la protéine C activée n’est pas impactée, comparativement à d’autres associations estroprogestatives(4). Il en est de même de l’angiotensinogène(3), ce qui augure d’un profil tensionnel favorable a priori. Il n’a pas été observé d’effet défavorable sur le métabolisme lipidique(5). La tolérance clinique est satisfaisante : on observe peu d’aménorrhées et de saignements non programmés comparativement à d’autres associations contraceptives orales, ce qui justifie le choix de la drospirénone en association à l’estétrol. Très rapidement, les spottings diminuent de <10 % au 2e cycle jusqu’à 5 % au 12e cycle avec conservation d’un saignement cyclique(5,6). En termes de tolérance mammaire, il n’y a le plus souvent aucune modification de la sensibilité et de la tension mammaire(5). Enfin, tous les marqueurs de qualité de vie et de retentissement mental sont améliorés. L’estétrol, estrogène doté de mécanismes d’action très originaux, se caractérise par des effets minimes sur les marqueurs de risque vasculaire et une absence d’impact mammaire ; son association avec la drospirénone assure une efficacité contraceptive excellente avec un délai d’oubli de 24 heures. La tolérance de l’association est bonne et le profil de saignement très satisfaisant.