THS et risque de cancer du sein - Recommandations de l'ANSM pour l'information des patientes

La mise à jour est fondée sur les résultats d’une vaste métaanalyse menée par le Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC), dont l’objectif était de mieux décrire les relations entre THS et risque de survenue du cancer du sein(2). Cette étude visait à quantifier le surrisque de survenue de cancer du sein en fonction de trois paramètres : la durée de prise du THS, la composition du THS utilisé, le délai écoulé depuis l’arrêt de la prise chez les anciennes utilisatrices. Les principales caractéristiques méthodologiques de la métaanalyse sont résumées dans l’encadré. Nous reprenons ci-après les recommandations de l’ANSM, en rappelant les données issues de la métaanalyse qui les sous-tendent, ainsi que des précisions complémentaires que cette dernière comporte. Pour tous les THS comportant soit une estrogène et un progestatif, soit un estrogène seul Utilisatrices actuelles Les notices et les RCP devront mentionner que l’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes uilisant un THS devient apparente après environ 3 ans d’utilisation. Plus précise, la métaanalyse du CGHFBC montre qu’une augmentation du risque est observée dès le début de la prise pour les THS associant un estrogène et un progestatif. Elle s’accroît régulièrement avec la durée de prise. Par rapport aux témoins, le risque relatif d’avoir un cancer du sein est proche de 2 pour une durée de 5-9 ans de prise. Il est > 2,5 pour une durée ≥ 15 ans (figure 1). Pour les THS par estrogène systémique seul, on observe également une augmentation de risque qui s’accroît avec la durée de prise. Mais l’amplitude du risque est toujours inférieure à celle observée lors de la prise de THS associant estrogène et progestatif. Le RR est proche de 1,2 pour les durées de 1-4 ans et de 5-9 ans de prise. Il est de 1,6 pour une durée de prise ≥ 15 ans (figure 1) Anciennes utilisatrices Après l’arrêt du THS, l’excès de risque diminue avec le temps, et le délai nécessaire pour revenir au risque de base dépend de la durée de l’utilisation antérieure du THS. Les nouvelles informations indiquent que le risque peut persister pendant 10 ans ou plus chez les femmes qui ont uilisé un THS pendant plus de 5 ans. Auparavant, on estimait que ce retour au risque de base était de 5 ans maximum. En effet, la métaanalyse du CGHFBC montre que la persistance du surrisque après l’arrêt du THS est fonction à la fois du délai écoulé depuis l’arrêt de la prise et du nombre d’années de prise. Globalement, après l’arrêt d’un traitement associant un estrogène et un progestatif, un surrisque minime persiste dès une durée de prise de 1-4 ans (RR = 1,1). Ce surrisque augmente jusqu’à 1,3 pour une durée de prise ≥ 15 ans (figure 2).   Le surrisque diminue avec le temps écoulé depuis la cessation de la prise. Cette diminution est lente. Comme le montre la (figure 3A), 10 ans après l’arrêt de la prise, le RR est encore de 1,3 après une durée de prise ≥ 10 ans. Le surrisque est minime après une durée de prise de 1-4 ans, même s’il reste statistiquement significatif (RR = 1,1). Chez les anciennes utilisatrices d’un THS par estrogène systémique seul, on n’observe pas d’augmentation de RR résiduel jusqu’à une durée de prise de 4 ans. L’augmentation s’observe seulement avec les durées de prise > 5 ans. Le risque résiduel reste alors mesurable au-delà d’un délai de 10 ans après l’arrêt de la prise (figures 2 et 3B). Estrogènes appliqués par voie vaginale à faible dose Les informations mises à jour de la notice et du RCP préciseront que les données n’ont pas montré d’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes sans antécédent de ce type de cancer, mais que la sécurité d’utilisation de ce type de THS chez les femmes avec antécédent de cancer du sein est incertaine. En cas d’utilisation d’estrogènes par voie vaginale, il n’y a effectivement pas d’augmentation de risque (RR = 1). Précisions complémentaires figurant dans la métaanalyse Age de début du THS • Que ce soit en cas d’association estrogène et progestatif ou d’estrogène seul, le risque est légèrement plus élevé quand le THS est commencé à un âge plus jeune (figure 4) Mode d'administration et nature des progestatifs utilités Pour les TSH associant un estrogène et un progestatif, le RR est plus élevé lorsque la prise de progestatif est continue plutôt qu’intermittente (usuellement 10-14 jours par mois). Le RR durant les années 5-14 d’utilisation est de 2,3 dans le premier cas, contre 1,9 dans le second. Cependant, il n’apparaît pas de différence selon la nature des progestatifs les plus utilisés (lévonorgestrel, acétate de noréthistérone, acétate de médroxyprogestérone). Le RR est plus bas avec l’association estrogène et didrogestérone, mais l’analyse repose sur un nombre de cas extrêmement réduit (les effectifs analysés sont indiqués sur la (figure 5). On peut noter que la prise de progestatif seul ou de tibolone s’accompagne également d’une augmentation du risque (RR = 1,4 dans les années 5-14 d'utilisation). Nature et mode d'administration des estrogènes systémiques Il n’apparaît pas de différence de risque entre estradiol et estrogènes conjugués équins ni entre voie d’administration orale ou transdermique. Estimation du surrisque absolu Les auteurs de la métaanalyse ont fait une estimation du surrisque cumulé de cancers du sein, évalué sur une période de 20 ans. Le calcul repose sur un risque de base correspondant à celui d’une femme de 50 ans, vivant dans un pays développé, sans surpoids et ne prenant aucun THS. Dans cette situation, l’incidence de cancers du sein cumulée sur 20 ans est estimée à 6,3 pour 100 femmes (figure 6). Après la prise de 5 ans de THS (estrogène seul, estrogène plus progestatif intermittent, estrogène l’excès d’incidence de cancers du sein, observée sur 20 ans, varie de + 0,5 % à + 2,9 % (figure 6, tableau). La moitié de ce surrisque est observée dans les 5 ans qui suivent le début de la prise et les deux tiers, dans les 10 ans. En cas de prise de THS pendant 10 ans, le risque est globalement doublé pour chaque catégorie.