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Contraception

22 oct 2007

Contraception progestative pure : un risque osseux modeste

P. Khalifa, Paris

La contraception progestative pure est une nécessité chez les femmes ayant une contre-indication ou une intolérance aux estrogènes.
La contraception progestative par DMPA injectable est indiscutablement associée à une perte osseuse de l’ordre de 2 à 3% par an, d’autant plus marquée qu’elle est débutée avant le pic de masse osseuse et qu’elle est prolongée, mais en partie réversible à l’arrêt du traitement. Les microprogestatifs et les implants progestatifs ne semblent pas avoir d’effet délétère osseux.
Dans tous les cas, le risque osseux de la contraception progestative (quand il existe !) est faible et ne nécessite qu’une bonne évaluation des facteurs de risque clinique d’ostéoporose. Un examen densitométrique de dépistage ne nous paraît pas nécessaire avant la mise en route d’une telle contraception.

 
Le capital osseux acquis à l’âge adulte et la perte osseuse préménopausique sont des facteurs déterminants du risque d’ostéoporose chez la femme ménopausée. En dehors des facteurs génétiques, interviennent dans la phase préménopausique, l’activité physique, les facteurs nutritionnels, les affections intercurrentes (causes d’hypo-estrogénie, par exemple) et certains traitements comme les corticoïdes, les hormones thyroïdiennes et… la contraception.   Des résultats d’études contradictoires Les raisons en sont multiples, dont la plus importante est l’impossibilité bien compréhensible de faire, dans le domaine de la contraception, des études randomisées contre placebo (?!!)…, voire contre un produit de référence. Elles tiennent aussi à l’hétérogénéité des populations étudiées (âge, distance à la ménopause), des méthodes contraceptives utilisées (produit, dose, voie, durée d’administration) et à l’effet confondant de nombreux autres facteurs dont le poids, le tabagisme ou l’état nutritionnel ne sont pas les moindres. Une revue Cochrane de janvier 2007 consacrée à ce sujet(1) n’a retenu que 11 études (!), les autres étaient rétrospectives, transversales, ou prospectives, mais de méthodologie critiquable, avec un nombre faible de patientes incluses et un taux élevé de perdues de vue. De plus, la quasi-totalité de ces études ne s’intéressait qu’aux marqueurs intermédiaires : densité minérale osseuse (DMO) et marqueurs osseux.   La contraception estroprogestative combinée (COC)n’affecte pas significativement la masse osseuse La revue Cochrane 2007 n’a retenu que 6 études randomisées et de bonne qualité portant sur la COC : 5 études COC vs COC et une étude COC vs DIU. Les études comparant les COC (portant sur des cohortes de moins de 200 patientes) ne montrent pas de différence significative sur la DMO à un an selon la dose d’éthynil estradiol (EE 10, 20 ou 30 μg), le progestatif utilisé (noréthindrone ou désogestrel) ou sa dose. Dans l’étude menée chez 148 femmes argentines, âgées de 38 à 50 ans, comparant une COC (Mésigyne® en 1 injection IM mensuelle) à un dispositif intra-utérin(DIU Nova-T®), aucune différence significative sur la DMO lombaire à 2 ans n’a été observée entre les 2 groupes, mais plus de 50 % et 75 % des patientes étaient perdues de vue à 1 an et à 2 ans (!).   Résultats variables en fonction de l’âge Les résultats de plusieurs études rétrospectives et/ou prospectives non randomisées font penser que derrière cette neutralité apparente se cachent des situations différentes selon qu’il s’agit de femmes jeunes, en phase d’acquisition du pic de masse osseuse, de patientes âgées de plus de 25 ans ou de patientes en périménopause.   Avant 25 ans, la COC pourrait avoir un effet défavorable Une étude récemment publiée, menée chez 248 jeunes Allemandes âgées de 18 à 24 ans, a comparé les patientes sous COC introduite moins de 3 ans après les premières règles et prise plus de 2 ans, à un groupe « contrôle » ne prenant pas de COC. Une baisse significative (p < 0,001) de la DMO lombaire (- 5 %) et fémorale (- 10 %) a été observée dans le groupe de patientes sous COC vs le groupe contrôle(2). Deux autres études portant sur un nombre plus restreint de patientes aboutissent à des résultats similaires. Dans la première (Polatti et coll.), la DMO lombaire à 5 ans était inférieure de 8 % chez les 74 patientes prenant une COC comparées aux 71 patientes du groupe « contrôle ». Dans la seconde, menée chez 98 jeunes Américaines âgées de 18 à 25 ans (Shoepe et coll.), les DMO de L3 (?), du fémur et du corps entier étaient significativement plus élevées (+ 1 %, + 0,8 % et + 1,8 % respectivement ; p < 0,01) chez les 54 patientes du groupe « contrôle » (moins de 3 mois de COC depuis plus de 2 ans) comparées aux 44 patientes recevant une COC contenant 20 à 35 μg d’EE depuis plus de 6 mois.    Après 25 ans, la COC pourrait avoir un effet neutre ou favorable Une métaanalyse de 13 études analysant l’effet sur la DMO des COC chez les patientes âgées de plus de 20 ans retrouve 9 essais positifs et 4 essais neutres(3). Dans une étude canadienne menée chez 500 femmes âgées de 25 à 45 ans (Prior et coll.), la DMO à 5 ans est augmentée de 3,6 %, 5,5 % et 4,6 %, respectivement, au col fémoral, au trochanter et au rachis lombaire chez les patientes sous COC, comparées au groupe « contrôle ». Une autre étude observationnelle (Pasco et coll.) menée chez 710 femmes américaines âgées de 20 à 69 ans a montré une augmentation de 3,3% de la DMO lombaire sous COC vs le groupe « contrôle », sans différence significative au fémur et au corps entier. A contrario, dans une étude française menée chez 208 patientes âgées de 35 à 49 ans, Garnero n’a montré aucune différence significative des DMO lombaire, fémorale et corps entier entre un groupe de 52 femmes sous COC et un groupe « contrôle » de 156 femmes.   Des résultats sur les effets osseux de la contraception progestative pure également contradictoires Les méthodes de contraception progestative se sont développées avec les contre-indications aux estrogènes ou la volonté d’en diminuer les taux circulants (migraine, syndrome prémenstruel, insuffisance veineuse, pathologies mammaires ou endométriales), du fait aussi de leur efficacité satisfaisante (ou très satisfaisante), de leur bonne tolérance à court terme et de la possibilité d’une utilisation prolongée. Les données in vitro elles-mêmes sont partagées : la progestérone et les progestagènes seraient ostéoformateurs par un effet positif sur la prolifération des ostéoblastes humains, l’induction d’IGFII, l’inhibition de l’expression de l’IL-6 ; la progestérone aurait un effet délétère sur l’os en réprimant l’expression des récepteurs à l’estradiol et en contrebalançant les effets positifs de l’estradiol sur la production de calcitriol. En fait, l’effet osseux de la contraception progestative passe surtout par son influence sur le taux d’estradiol plasmatique (et sur les sécrétions hypophysaires). Les effets osseux de la contraception microprogestative pure sont mal connus mais théoriquement négligeables Les effets osseux de la contraception microprogestative par désogestrel (Cérazette®), lévonorgestel (Microval®) ou noréthistérone (Milligynon®) n’ont guère été étudiés, mais le taux d’estradiol circulant reste, a priori, suffisant pour assurer une protection osseuse. La contraception macroprogestative pure a des effets osseux délétères par voie injectable Les macroprogestatifs suppriment le pic ovulatoire de gonadotrophines, diminuent le taux d’estrogènes et empêchent la sécrétion de progestérone, coagulant la glaire et atrophiant l’endomètre. Ils peuvent être utilisés avec une bonne sécurité contraceptive en cas de LED, de pathologie mammaire ou utérine bénigne, à la périménopause. Leur principal inconvénient est d’entraîner une hypo-estrogénie prolongée avec le risque de favoriser l’ostéoporose et la pathologie cardiovasculaire. Ils ont également une tolérance médiocre avec aménorrhée ou spotting, même si des schémas dits de freination-substitution sont possibles et utiles en période de périménopause, en rajoutant de l’estradiol par voie cutanée les 10 derniers jours de la prise du progestatif.  Les effets osseux de la contraception macro - progestative orale n’ont pas été évalués Ce sont pourtant les premiers stéroïdes à avoir été utilisés en contraception : chlormadinone (Lutéran®), dérivé de la 17- hydroxyprogestérone ; nomégestrol(Lutényl®) et promégestone (Surgestone®), dérivés de la 19- norprogestérone ; lynéstrénol (Orgamétril®) et noréthistérone (Primolutnor®), dérivés de la 19- nortestostérone.    Les effets osseux de la contraception injectable macroprogestative pure En fait, l’acétate de médroxyprogestérone ou DMPA (Dépo- Provéra®) dans sa forme injectable IM, a été le macroprogestatif le plus étudié sur le plan osseux. Il bloque l’ovulation par un effet antigonadotrope, réduit la production ovarienne d’estrogènes, modifie la glaire cervicale rendue impropre au passage des spermatozoïdes et inhibe la nidation au niveau de l’endomètre qu’il atrophie. Il n’est pas converti en métabolites à activité estrogénique et n’a pas d’effet androgène notable, contrairement aux progestatifs dérivés des norstéroïdes. Dans une étude prospective, menée chez 155 femmes américaines âgées de 18 à 33 ans(4), une baisse significative de 2,74 % de la DMO lombaire à un an (p = 0,01) est observée dans le groupe DMPA à la dose de 150 mg en IM tous les 3 mois (n = 33). Une baisse de 0,37 % a été observée dans le groupe « contrôle » (n = 59). La DMO lombaire a augmenté de 2,33 % (p = 0,01 vs contrôle) dans le groupe norethindrone 1 mg + EE 35 μg (n = 28) et de 0,33 % (DNS vs contrôle) dans le groupe désogestrel 0,15 mg + EE 30 μg (n = 35). À 2 ans, la baisse de la DMO lombaire était de 5,7 % sous DMPA vs un gain de 1,8 % dans le groupe contrôle (p = 0,01) et une baisse de 1,53 % dans le groupe noréthindrone et de 2,6 % dans le groupe désogestrel(DNS vs contrôle). Deux autres études randomisées confirment ces données. Dans une étude menée en Nouvelle- Zélande chez 38 patientes âgées de moins de 45 ans (Cundy et coll.) recevant le DMPA (150 mg en IM tous les 3 mois) associé aux estrogènes conjugués équins (EEC) à la dose de 62,5 μg par jour (n = 19) ou à un placebo (n = 19) aboutit à des conclusions similaires. Une augmentation de 1 % de la DMO lombaire à 2 ans est observée dans le groupe recevant les EEC contre une baisse de 2,6 % dans le groupe recevant le placebo. Dans une autre étude menée chez 123 femmes américaines âgées de 12 à 18 ans (Cromer et coll.), une baisse significative (p < 0,001) de la DMO lombaire et fémorale à 12 et à 24 mois a été observée dans le groupe des patientes traitées par DMPA + cypionate d’estradiol 5 mg (n = 65) comparé au groupe de patientes recevant DMPA + placebo (n = 58). Cet effet délétère sur la masse osseuse serait d’autant plus marqué que la contraception est débutée avant le « peak bone mass » et qu’elle est prolongée. Il n’a pas été corrélé au risque ultérieur de fracture. Si, aux États-Unis, en 2004, la FDA a limité l’utilisation du DMPA à long terme du fait de ses risques, l’OMS a, au contraire, en 2005, recommandé de ne pas le restreindre aux femmes de 18 à 45 ans (?).   Les effets osseux de la contraception progestative implantable La contraception progestative implantable (CPI) est particulièrement intéressante chez les patientes ayant une contre-indication à la contraception estroprogestative. Elle inhibe l’ovulation par un effet antigonadotrope et modifie la glaire cervicale en la rendant impropre au passage des spermatozoïdes. Si une aménorrhée s’observe dans 20 % des cas, l’activité estrogénique n’est pas complètement supprimée et les concentrations moyennes d’estra - diolémie restent au-dessus du niveau observé en phase folliculaire précoce. Une étude ouverte menée chez 73 Finlandaises âgées de 18 à 40 ans (Berthuizen et coll.) a comparé les effets sur la DMO à 2 ans de l’implant Implanon® à l’étonogestrel inséré en sous-cutané à la face interne du bras pour 3 ans (n = 44) et d’un dispositif intrautérin (n = 29). Aucune variation significative de la DMO lombaire, fémorale et radiale n’a été observée dans les deux groupes.Dans une autre étude ouverte, menée chez 22 Suédoises âgées de 20 à 45 ans (Naessen et coll.), une augmentation de la DMO au poignet (+ 2,94 % à 6 mois) a été observée dans le groupe recevant l’implant Norplant® au lévonorgestrel (n = 11) vs une baisse de 0,41 % de la DMO dans le groupe sous DMPA en IM tous les 3 mois (n = 11). Une étude randomisée, récemment menée chez 111 Brésiliennes âgées de 19 à 43 ans (Bahamondes et coll.) n’a pas montré de différence significative de la DMO au radius distal entre deux groupes de patientes recevant l’implant Implanon ® à l’étonogestrel (n = 56) et l’implant Jardelle® au lévonorgestrel (n = 55)(5).   En conclusion L’effet osseux de la COC pourrait dépendre de l’âge de mise en route de la contraception : chez la jeune fille et à 20 μg d’EE, la COC pourrait réduire le pic de masse osseuse en diminuant le turn-over osseux ; après 35-40 ans et à 30-40 μg d’EE, a contrario, la COC pourrait avoir un effet neutre, voire protecteur. La contraception progestative pure est une nécessité chez les femmes ayant une contre-indication ou une intolérance aux estrogènes. Si les effets de la contraception microprogestative et macroprogestative par voie orale sont mal connus, les estrogènes (le plus souvent contre-indiqués ?) pourraient, en association, en réduire les effets délétères. La baisse de la DMO pourrait être (en partie ?) réversible à l’arrêt du traitement. Les implants progestatifs n’affectent pas l’os et sont une solution pour les femmes qui souhaitent une contraception efficace et fiable, simple, sans estrogènes et sans prise orale.  

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