Anomalies du cycle menstruel et vaccination contre la Covid-19 : réalité ou effet nocebo ?

Les réseaux sociaux bruissent de messages faisant état de ces altérations. Elles figurent en bonne place parmi la multitude d’effets secondaires signalés aux centres de pharmacovigilance. Souvent, d’ailleurs, ce sont les femmes elles-mêmes qui les signalent. Les symptômes rapportés sont généralement bénins, rapidement et spontanément résolutifs. Mais pour 2 ou 3 % des déclarations, ils sont classés comme sévères par les centres de pharmacovigilance. Ces modifications sont signalées au décours de la 1re injection, de la 2e injection, ou des deux. Évaluer la réalité du phénomène est difficile. D’une part, les perturbations du cycle sont, on le sait, très fréquentes dans la population générale. L’éventail des causes d’anomalies possibles inclut des pathologies organiques, telles que fibromes ou endométriose. Ailleurs, elles surviennent sans aucune pathologie médicale sous-jacente, et on leur reconnaît des causes fonctionnelles, telles que fatigue, perte de poids ou stress divers, émotionnels ou sociaux. Par ailleurs, il existe un contexte de suspicion entourant l’innocuité du vaccin et les allégations concernant un effet délétère sur la fertilité (alors même que l’absence de retentissement a été démontrée dans plusieurs études). Le vaccin anti-Covid-19 est à l’origine d’un taux inhabituel de manifestations nocebos. Le phénomène a été quantifié par Julia W. Haas et coll. dans une métaanalyse récemment publiée(2). Les auteurs ont analysé le taux d’effets secondaires indésirables rapportés par 45 380 participants à des essais cliniques, dont 22802 qui ont reçu le vaccin et 22 578 qui ont reçu l’injection d’un placebo inerte. Un effet secondaire systémique délétère (en premier lieu fatigue et céphalées) est rapporté par 46,3 % des participants après l’injection de la 1re dose de vaccin et 61,4 % après l’injection de la 2e dose. Les chiffres sont de 35,2 % et de 31,8 % après l’injection du placebo. Un effet nocebo est donc présent dans 76,0 % et 51,8 % des cas après la 1re injection, et après la 2e injection, respectivement. Mais dans cette recension pourtant exhaustive, aucune mention d’éventuelles anomalies du cycle. La raison : les questionnaires que doivent remplir les participants ne comportent pas de question sur cet item. L’étude réalisée par Alison Edelman et coll. permet de combler cette lacune(1). Analyses des centres de pharmacovigilance Les experts du Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), commission spécialisée de l’Agence européenne de médecine (EMA), soulignent tout d’abord l’impossibilité de discerner un symptôme dominant parmi la multiplicité de plaintes(3). Également, ils observent que la fréquence observée (O) de survenue des différents symptômes n’est pas plus élevée que la fréquence attendue (A) dans la population générale. Celle-ci est estimée d’après les données disponibles issues d’études observationnelles réalisées sur des populations non vaccinées. Par exemple, pour les ménorragies sévères signalées au décours de la vaccination par Comirnaty, le rapport O/A est inférieur à 1. Au total, ces experts écartent l’existence d’un lien causal. En France, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), en prenant pour base l’analyse conjointe des centres régionaux de pharmacovigilance, émet un avis similaire. Le nombre de signalements est élevé, mais l’analyse des dossiers ne permet pas de déterminer qu’il existe un lien direct entre vaccin et survenue des modifications des cycles menstruels. Etude de l’Institut norvégien de santé publique (NIPH) Une équipe du NIPH a mis à profit l’enquête permanente que cet institut réalise auprès d’une cohorte de 6 000 personnes âgées de 12 à 80 ans(4). Aux questions régulièrement posées par Internet aux personnes enquêtées, les investigateurs ont ajouté des items décrivant des modifications éventuelles des règles. Une liste de modifications possibles du cycle était annexée au questionnaire : règles plus abondantes que normalement ; durée du saignement supérieure à la durée normalement observée ; intervalle entre deux menstruations plus court qu’habituellement ; intervalle entre deux menstruations plus long qu’habituellement ; survenue d’un saignement d’intervalle ; survenue de règles plus douloureuses qu’habituellement ; survenue de douleurs de type dysménorrhée sans saignement concomitant. Quatre questions étaient posées aux personnes enquêtées : Avez-vous éprouvé l’un des symptômes énumérés dans la liste ci-dessus lors de vos dernières règles précédant l’administration de la première dose de vaccin ? Lors des premières règles qui ont suivi cette administration ? Lors de vos dernières règles précédant l’administration de la deuxième dose ; après elle ? Les investigateurs présentent une analyse purement descriptive des résultats qu’ils ont obtenus chez 3 972 femmes, âgées de 18 à 30 ans. Aucun des différents facteurs susceptibles d’avoir un impact sur les caractéristiques du cycle, tels que l’utilisation d’une contraception ou de différentes thérapeutiques, ou l’existence de pathologies diverses, n’est pris en compte. Seules les femmes ayant précédemment eu une infection par la Covid-19 (plus de 50 %) sont exclues de l’analyse. La première constatation est le nombre élevé de troubles des règles retrouvé dans l’enquête, même avant toute injection de vaccin. La survenue d’au moins une anomalie de la liste est alors rapportée par 37,8 % des femmes. Après l’injection de la 1re dose, l’incidence est de 39,4 %. Elle est de 40,9 % après l’injection de la 2e dose. Une analyse détaillée montre que l’incidence de plusieurs paramètres augmente après l’injection de la 1re dose de vaccin. L’incidence du paramètre « règles plus abondantes que normalement » est de 7,6 % lors du dernier cycle avant toute injection. Elle passe à 13,6 % après injection de la 1re dose, soit un risque relatif de 1,90 (IC98,5 % : 1,69-2,13). On observe également une augmentation significative de trois autres paramètres : durée du saignement supérieure à la durée normalement observée, intervalle entre les menstruations plus court qu’habituellement et survenue de règles plus douloureuses qu’habituellement (figure 1). Une augmentation de la fréquence du paramètre « règles plus abondantes que normalement » se produit également après l’injection de la 2e dose de vaccin. Le taux est alors de 15,3 %, contre 8,2 % lors du cycle précédant l’injection, soit un risque relatif de 1,84 (IC98,5 % : 1,66-2,03). Après la 2e dose, une augmentation de fréquence de survenue est également observée sur tous les autres paramètres analysés. Il existe une tendance à la récurrence du risque. Ainsi 65,7 % femmes qui ont eu une augmentation de l’abondance de leurs 1re dose ont également présenté une augmentation de l’abondance de leurs règles après l’injection de la 2e dose. Ce taux n’est que de 8,0 % chez les femmes qui n’ont pas présenté cette modification après l'injection de la 1re dose. Chez ces dernières, l’incidence est similaire à celle qui est observée chez les femmes non vaccinées. Un phénomène comparable de tendance à la récurrence est également observé pour les autres paramètres. La durée pendant laquelle les modifications des caractéristiques du cycle persistent au décours des injections n’a pas été précisément analysée dans l’étude. On observe cependant que les taux d’anomalies observés avant l’injection de la 2e dose de vaccin sont similaires à ceux mesurés avant l’injection de la 1re dose. Cela traduit un retour à l’état antérieur avant l’injection de la 2e dose de vaccin, soit en moyenne 2-3 mois après l’injection de la 1re dose. Etude d’Alison Edelman et coll. ll s’agit d’une analyse rétrospective de données collectées de manière prospective dans une application de calendrier de fécondité disponible sur Internet(1). Les femmes qui utilisent cette application le font de manière volontaire, afin de déterminer leur fenêtre de fécondité, dans un but de contraception naturelle ou de planification de grossesse. Elles recueillent leurs dates de règles et, au moins cinq jours sur sept, leur température buccale. La mesure du taux de LH urinaire est optionnelle. À des fins d’investigation, les femmes renseignent par ailleurs des données démographiques : âge, ethnicité, index pondéral, niveau éducatif, parité, statut marital, ainsi que les dates de vaccination contre la Covid-19. Pour l’étude, 3 059 femmes âgées de 18 à 45 ans et dont les cycles sont de durée normale (24-28 jours), sont retenues. Parmi elles, 2 403 ont bénéficié d’une vaccination. Six cycles consécutifs sont analysés pour chaque femme. Pour les femmes vaccinées, la référence est la moyenne des paramètres recueillis au cours des trois cycles précédant l’injection de la 1re dose. Les chiffres obtenus sont comparés aux données recueillies au cours du cycle où a lieu la vaccination (cycle 4). Après l’injection de la 2e dose de vaccin, le cycle pris en compte est, selon le moment de l’injection de cette dose, le cycle 4, 5 ou 6 (figure 3). Pour les femmes non vaccinées, les données recueillies lors des cycles 1 à 3 sont considérées comme équivalentes à celles des cycles pré-vaccinaux. Le cycle 4 est comparé au cycle lors duquel a été faite l’injection de la 1re dose de vaccin ; le cycle 5 est comparé au cycle lors duquel a été faite l’injection de la 2e dose. Longueur des cycles Cycle de vaccination par la 1re dose : il existe une augmentation, minime, inférieure à 1 jour, mais statistiquement significative, de la durée du cycle (+ 0,71 jours ; IC98,5 % : 0,47-0,74), en comparaison avec les 3 cycles précédents. Chez les femmes non vaccinées, la durée du cycle 4 est inchangée par rapport à la moyenne des cycles 1 à 3 (+ 0,07 jour, IC98,5 % : -0,07- 0,22). L’histogramme de distribution des durées est similaire pour les deux groupes. Enfin, le nombre de femmes ayant eu un cycle présentant une variation de durée ≥ 8 jours est également identique dans les deux groupes (5,2 % contre 4,3 %, ns). Après ajustement pour les différentes covariables démographiques, la différence de durée des cycles entre sujets vaccinés et non vaccinés n’est pas significative (∆ = 0,64 jour; IC98,5 % : 0,27- 1,01) (figure 2). Les résultats sont comparables lors du 2e cycle de vaccination (figure 2). Comparée aux cycles 1-3, l’augmentation constatée reste inférieure à 1 jour (0,91 jours ; IC98,5 % : 0,63-1,19). Le nombre de femmes ayant eu un cycle présentant une variation de durée ≥ 8 jours est légèrement supérieur dans le groupe vaccin (6,5 % contre 4,6 % ; p = 0,017) versus dans le groupe témoin. Après ajustement pour les différentes covariables démographiques, la différence de durée des cycles entre sujets vaccinés et non vaccinés n’est pas significative (∆ = 0,79 jours ; IC98,5 % : 0,40-1,18) (figure 2). Une analyse plus fine des données montre que l’allongement de la durée des cycles chez les femmes vaccinées est en réalité le fait des seuls sujets qui ont reçu les deux doses au cours d’un même cycle, en l’occurrence le cycle 4 (n = 358). Chez ces sujets, l’allongement de la durée du cycle est en moyenne de 2,4 jours (IC98,5 % : 1,52-3,24), et 10 % ont eu une durée de cycle allongée ≥ 8 jours. Quand ces participantes sont exclues de l’analyse statistique, il n’y a plus de différence de longueur de cycle, qu’il y ait eu vaccin ou pas. Dans tous les cas, lors du cycle 6, la durée du cycle est redevenue normale. Durée du saignement On ne constate aucun changement de la durée du saignement, que ce soit au décours de l’injection de la 1re ou de la 2e dose vaccinale. Il n’existe pas non plus de différence chez les 358 sujets qui ont reçu les deux doses au cours d’un même cycle menstruel. Les questions en suspens Y a-t-il un lien entre vaccination anti-Covid-19 et cycle menstruel ? et si oui, quel peut en être le mécanisme de survenue ? Les deux études de cohorte authentifient l’existence d’un minime retentissement de la vaccination. On ne rencontre pas dans les cohortes analysées de modifications notables (mais les cohortes sont d’effectif limité). Les altérations sont surtout apparentes lorsque les deux doses sont injectées au cours d’un même cycle menstruel. Dans tous les cas, l’effet est passager et a disparu à trois mois. Enfin, l’analyse des centres de pharmacovigilance montre que les modifications surviennent en réalité chez un nombre de femmes faible, si on les rapporte au nombre de vaccinations réalisées. Concernant le mécanisme de survenue, on ne dispose pas d’étude permettant d’établir le type de lien biologique pouvant exister entre la vaccination et les dérèglements menstruels constatés. On ne peut que faire des hypothèses par assimilation. Il n’y a pas de différence de résultats, quelle que soit la marque du vaccin injecté. Les anomalies sont observées au décours des injections de vaccins à ARNm comme après ceux ayant un vecteur adénovirus. Si lien il y a, il est donc vraisemblablement la conséquence du phénomène de vaccination, plutôt que la réaction à un composant spécifique des préparations vaccinales. Deux pistes physiopathologiques ont été envisagées : une interaction avec le métabolisme des hormones impliquées dans la régulation du cycle ; une interaction avec les cellules immunitaires endométriales. A l’origine de ces éventuelles perturbations, une première hypothèse évoque le retentissement d’une réaction de stress. Du point de vue biologique, il se produirait une sécrétion du taux de cortisol, suivie de l’activation de la sécrétion des catécholamines de stress, venant perturber la régulation hormonale du cycle. De telles réactions ont été observées dans d’autres situations de stress. Une deuxième hypothèse met en cause l’activation immunitaire induite par la vaccination. Ce type d’interaction a été observé après d’autres vaccinations (vaccin anti-HPV par exemple) ou d’autres infections virales (dont l’atteinte par la Covid-19). Pour des raisons diverses, ne serait-ce que d’échelle, elles ont fait l’objet d’une publicité plus modeste.