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Infertilité

09 mar 2021

L’endométriose isolée (sans autre facteur d’infertilité associée) altère-t-elle la qualité ovocytaire ?

Pierre-Emmanuel BOUET, Kevin BELLAÏCHE, Léa DELBOS, Guillaume LEGENDRE, Philippe DESCAMPS, Pascale May-PANLOUP, CHU Angers
L’endométriose isolée (sans autre facteur d’infertilité associée) altère-t-elle la qualité ovocytaire ?

L’endométriose est une pathologie gynécologique fréquente qui touche 5 à 10 % des femmes en âge de procréer(1). Environ 25 % des femmes suivies pour une infertilité seraient atteintes d’une endométriose(2,3). L’endométriose est une maladie parfois difficile à diagnostiquer, puisque les principaux symptômes (dysménorrhée, dyspareunie) sont peu spécifiques et que l’IRM pelvienne comme l’échographie ne permettent pas un diagnostic satisfaisant des lésions d’endométriose péritonéale superficielle(4). La laparoscopie reste donc toujours théoriquement le « gold standard » pour faire le diagnostic d’une endométriose(5), bien qu’il ait été montré que l’IRM avait une bonne performance diagnostique lorsqu’elle était réalisée par des radiologues experts(6).

Les mécanismes pouvant expliquer l’existence d’une infertilité en cas d’endométriose ne sont pas encore clairement établis(7) et sont probablement multifactoriels. L’endométriose aurait un impact à plusieurs niveaux, avec un effet négatif sur la folliculogénèse, sur l’ovulation, sur la qualité ovocytaire, sur la mobilité tubaire ou encore sur l’implantation(8). Des facteurs mécaniques, moléculaires, génétiques et environnementaux seraient aussi en cause(8). L’impact de l’endométriose sur la qualité ovocytaire reste débattu(9). Les résultats de 4 métaanalyses réalisées sur le sujet sont contradictoires(10-13). Parmi les études retrouvant un effet de l’endométriose sur la qualité ovocytaire, il est difficile de mesurer l’influence que pourrait avoir le stade de l’endométriose ou l’impact lié aux traitements médicaux/chirurgicaux antérieurs. Des travaux de recherche récents basés sur l’analyse du fluide folliculaire ou des cellules de la granulosa de femmes atteintes d’endométriose ont permis de mieux évaluer l’impact de l’inflammation (caractéristique de l’endométriose) sur le micro-environnement cumulo-ovocytaire. « OUI », l’endométriose isolée altère la qualité ovocytaire. Issues des fécondations in vitro (FIV) en cas d’endométriose Pour évaluer l’impact de l’endométriose sur la qualité ovocytaire, il faut s’intéresser aux issues des fécondations in vitro (FIV) réalisées chez des femmes avec endométriose et en prenant notamment comme critères de jugement : le nombre d’ovocytes ponctionnés, les taux de fécondation, les taux d’implantation et les taux de grossesse. Quatre métaanalyses ont été faites sur le sujet(10-13). Rossi et coll. ont constaté dans leur métaanalyse qu’il existait une diminution significative du nombre d’ovocytes ponctionnés tous stades confondus d’endométriose, en particulier en cas d’endométriome(s) associé(s)(12). Barnhart et coll. ont inclus 22 études dans leur métaanalyse publiée en 2002(10). Ils ont retrouvé des taux de grossesse significativement diminués en cas d’endométriose (OR = 0,56 ; IC95 % 0,44-0,70) lorsqu’un groupe de femmes atteintes d’endométriose était comparé à un groupe de femmes atteintes d’infertilité tubaire. Leur analyse ajustée retrouvait des taux de fécondation significativement diminués en cas d’endométriose (OR = 0,81 ; IC95 % 0,79-0,83, p < 0,001) supportant l’impact délétère de l’endométriose sur la qualité ovocytaire(10). Enfin, Harb et coll. dans une métaanalyse publiée en 2013 et incluant 27 études observationnelles ont retrouvé un taux de fécondation significativement diminué en cas d’endométriose de stade 1-2 (RR = 0,93 ; IC95 % 0,87-0,99, p = 0,03). Il existait aussi une diminution significative des taux d’implantation (RR = 0,79 ; IC95 % 0,67-0,93) et des taux de grossesses cliniques (RR = 0,79 ; IC95 % 0,69-0,91) en cas d’endométriose de stade 3-4. Modèle issu du don d’ovocytes Les premières études s’étant intéressées à l’impact de l’endométriose sur la qualité ovocytaire ont utilisé un modèle de don d’ovocytes. Deux approches différentes ont permis d’étudier le rôle de l’endométriose sur les issues de cycles de dons d’ovocytes : en séparant de manière prospective les ovocytes d’une même donneuse entre une receveuse avec endométriose et une autre sans endométriose et en comparant les issues entre les 2 populations (étude cas-contrôle appariée)(14) ; par étude rétrospective des cycles de dons d’ovocytes en comparant les indications de don(15,16). Selon la 1re approche, les taux d’implantation, de fausses couches et de naissances vivantes étaient comparables entre le groupe receveuse atteinte d’endométriose stade 3-4 (n = 25) et le groupe contrôle (n = 33) suggérant le fait que l’implantation n’est pas affectée en cas d’endométriose sévère lorsque les ovocytes sont issus de donneuses « saines ». L’hypothèse des auteurs était alors que l’endométriose même sévère n’affecterait pas l’implantation, mais entraînerait une infertilité plutôt par un impact négatif au niveau ovocytaire(14). Selon la 2e approche, une étude a analysé rétrospectivement 365 cycles de dons d’ovocytes(15). Les auteurs ont étudié les issues d’ovocytes provenant d’une même donneuse et ont comparé par cohorte ceux à l’origine d’une grossesse à ceux ayant abouti à un échec. Ils ont comparé ces issues (grossesse versus pas de grossesse) en fonction des indications de dons. Les auteurs ne retrouvaient pas de taux d’implantation ou de grossesse significativement diminué chez les femmes receveuses et atteintes d’endométriose(15). Des résultats similaires ont été retrouvés dans une autre étude rétrospective cas-contrôle apparié(16). Les études espagnoles décrites ci-dessus suggèrent que l’infertilité associée à une endométriose serait davantage liée à un problème ovocytaire qu’à un problème de réceptivité endométriale. Ceci avait déjà été évoqué en 1994 par Simon et coll. après avoir étudié 178 cycles de transferts d’embryon issus d’un don d’ovocyte chez 141 femmes. Les taux d’implantation étaient significativement diminués chez les femmes ayant bénéficié d’ovocytes issus de femmes atteintes d’endométriose (7 %). Cependant cette observation reposait sur 11 cycles effectués avec des ovocytes provenant de femmes atteintes d’endométriose dont 10 classées en stade 3-4(16). Analyse du fluide folliculaire (FF) et des cellules de la granulosa (CG) en cas d’endométriose Le FF est produit par le transfert de composés du plasma sanguin à travers la barrière folliculaire et de sécrétions issues de cellules de la thèque et de la granulosa ainsi que des molécules excrétées par l’ovocyte(17). L’analyse du FF et des CG permet donc d’étudier les échanges survenant entre l’ovocyte et son microenvironnement. Des altérations dans la composition du FF ou des CG pourraient donc avoir des conséquences sur la qualité ovocytaire(18). Une étude prospective observationnelle a été réalisée en 2018-2019 afin de déterminer si une modification du profil cytokinique survenait dans le FF de femmes atteintes d’endométriose et prises en charge en FIV(19). Les auteurs ont inclus 43 femmes atteintes d’endométriose stade 3-4 et les ont comparées à 40 femmes contrôles non atteintes d’endométriose et prises en charge en FIV. Après analyse multivariée, une cytokine, le monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), a été retrouvée dans des concentrations significativement plus élevées en cas d’endométriose. Parmi les femmes atteintes d’endométriose, les auteurs ont aussi identifié un sous-groupe de femmes ayant des concentrations élevées de MCP-1 (n = 20) : en comparaison au sous-groupe de femmes atteintes d’endométriose et ayant des concentrations basses de MCP-1 (n = 23) et au groupe contrôle, celles-ci avaient des taux significativement plus élevés d’estradiol basal (p = 0,002) et un nombre significativement diminué d’ovocytes recueillis à la ponction (p = 0,01). En cas d’endométriose, la proportion d’embryons « top-quality » était de 49 % dans le groupe MCP-1 élevée et de 65 % dans le groupe MCP-1 basse, sans que cette différence soit significative (p = 0,1). Cette étude démontre qu’il pourrait exister une altération du microenvironnement ovocytaire chez les femmes atteintes d’endométriose en identifiant un sous-groupe de femmes potentiellement à risque de moins bon pronostic en FIV(19). Une autre étude publiée en 2020 confirme ces résultats chez des femmes ayant une endométriose avec atteinte ovarienne(20). Une autre étude prospective a étudié l’impact de l’inflammation locale sur les CG et le développement folliculaire chez des femmes atteintes d’endométriose(21). Les auteurs ont inclus 80 femmes avec endométriose ovarienne qu’ils ont comparées à 104 femmes suivies pour infertilité tubaire isolée. Toutes ces femmes avaient moins de 35 ans. D’après leurs résultats, il semblerait que les femmes ayant une endométriose ovarienne présenteraient une surexpression de l’ARN mitochondriale du nuclear factor κB (NF-κB) dans les CG, pouvant être un facteur négatif à l’activité télomérase des CG et induisant ainsi un impact négatif sur la qualité ovocytaire par un défaut de maturation(21). POSITION « NON » : l’endométriose isolée n’altère pas la qualité ovocytaire. Modèle issu du don d’ovocytes La grande majorité des études (4 sur 5) se basant sur un modèle de don d’ovocyte pour évaluer l’impact de l’endométriose sur la qualité ovocytaire proviennent d’une seule et même équipe (Ivi, Espagne) et ont été publiées entre 1994 et 2003. Dans l’une de ces études, les auteurs précisaient que leurs résultats étaient à prendre avec précaution, en raison notamment du caractère rétrospectif de l’étude et du nombre limité de femmes incluses ayant de l’endométriose (n = 59)(16). Le nombre de cycles de don d’ovocytes réalisés à partir d’ovocytes de femmes atteintes d’endométriose était, lui aussi, très limité (n = 11)(16). Par ailleurs, il est à préciser qu’il n’existait pas de diminution significative du taux de fécondations en cas d’ovocytes issus de femmes atteintes d’endométriose. Enfin, aucune analyse multivariée permettant d’éliminer d’éventuels facteurs confondants n’a été réalisée, alors même qu’il n’y a eu aucun appariement entre la population endométriose et la population contrôle et qu’aucun marqueur de la réserve ovarienne n’est décrit. Une autre étude réalisée par Garcia-Velasco et coll. n’avait pas pour objectif d’analyser spécifiquement les femmes atteintes d’endométriose(15). Ils souhaitaient évaluer les facteurs pouvant expliquer les issues discordantes entre ovocytes provenant d’une même cohorte, mais dont au moins un ovocyte aboutissait à une grossesse et les autres non. Il n’existait d’ailleurs aucune précision sur le nombre de femmes atteintes d’endométriose qui ferait probablement parie du sous-groupe de patientes incluses dans le groupe « autres » constitué de 23 femmes lorsqu’ils décrivaient les indications de don d’ovocytes(15). La revue de la littérature de Hauzman et coll. (2013) concluait que « l’impact de l’endométriose sur la qualité des ovocytes ponctionnés semble évident » en s’appuyant sur les résultats des études précédemment décrites(22). Après analyse approfondie des différents articles sur lesquels s’appuie cette revue, les données scientifiques basées uniquement sur le modèle du don d’ovocyte nous paraissent insuffisantes pour avancer une telle affirmation. Dans une étude rétrospective, Katsoff et coll. ont comparé les taux d’implantation et de grossesses cliniques entre une population de 26 femmes ayant eu recours à un don d’ovocyte (DO) issu de femmes atteintes d’endométriose à 114 femmes ayant eu recours à un DO issu de femmes non atteintes d’endométriose. Il n’existait pas de différences significatives entre les 2 groupes(23). Les stades d’endométriose ne sont pas précisés dans cette étude. Il est à noter que l’agence de biomédecine (ABM) ne considère pas que l’endométriose soit une contre-indication à donner ses ovocytes. L’ABM précise cependant que cela peut dépendre du stade et de la localisation de la maladie, notamment en cas de fonction ovarienne altérée. Issues des fécondations in vitro (FIV) en cas d'endométriose Dans la métaanalyse de Yang et coll. (2015), l’effet des endométriomes sur la réponse à la stimulation et sur les issues des FIV a été évalué. Neuf études observationnelles (1 039 cas) ont été incluses(13). Le nombre d’ovocytes matures et le nombre d’embryons obtenus étaient significativement diminués chez les femmes atteintes d’endométriose, comparativement à un groupe contrôle de femmes non atteintes d’endométriose (avec respectivement une diminution moyenne de -3,6 ovocytes [IC95 % -4,4 à -2,78] et de -0,6 embryon [IC95 % -1,13 à -0,18]). En revanche, le nombre d’embryons de bonne qualité, les taux d’implantation, les taux de grossesses cliniques et les taux de naissances vivantes étaient similaires entre ces 2 groupes. Ces critères étaient également similaires lorsqu’étaient comparées les issues des ovocytes récupérés sur ovaire avec endométriome versus ovaire sans endométriome chez une même femme atteinte d’endométriose(13). D’après ces résultats, il semblerait exister une diminution de la quantité des ovocytes récupérés en cas d’endométriose sans altération de la qualité ovocytaire. Différentes métaanalyses décrites précédemment concluaient à un effet délétère de l’endométriose sur la qualité ovocytaire(10-12). Cependant, plusieurs précisions sont à apporter concernant les données issues de ces études. Barnhart et coll. retrouvaient chez les femmes atteintes d’une endométriose stade 3-4 des taux de fécondation significativement plus élevés que dans le groupe contrôle (infertilité tubaire) (OR 1,54 ; IC95 % 1,39-1,70, p < 0,001)(10). Ils constataient aussi des taux de fécondation significativement plus élevés en cas d’endométriose de stade 3-4 comparé à ceux retrouvés en cas d’endométriose de stade 1-2 (OR 1,11 ; IC95 % 1,09-1,13, p < 0,001)(10). Ces derniers résultats semblent paradoxaux, car le rationnel scientifique voudrait qu’il existe une altération de la qualité ovocytaire plus importante en cas d’endométriose sévère (atteinte ovarienne, inflammation pelvienne importante) plutôt qu’en cas d’endométriose classée en stade 1-2. Les auteurs faisaient l’hypothèse qu’en cas d’endométriose sévère, les lésions sont souvent associées à des glandes endométriales inactives confinées au sein d’adhésions sévères(10). Une limite est à noter concernant les résultats de cette métaanalyse : seules 4 études avaient évalué la maturité et la qualité ovocytaire, dont 2 seulement comprenaient un groupe contrôle(16,23). Dans chacune de ces études, les taux de fécondation étaient comparables entre le groupe endométriose et le groupe contrôle. Par ailleurs, cette métaanalyse n’était constituée que d’études observationnelles et ne distinguait pas les femmes ayant reçu un traitement médical et/ou chirurgical antérieur qui pourraient impacter la fertilité indépendamment de l’endométriose elle-même(10). Dans leur métaanalyse, Harb et coll. ont exclu toutes les études n’indiquant pas le stade de l’endométriose ou celles ayant inclus des femmes atteintes d’endométriose et ayant reçu des traitements médicaux et/ou chirurgicaux avant les cycles de FIV(11). Les auteurs retrouvaient une légère diminution significative des taux de fécondation en cas d’endométriose de stade 1-2 : ce résultat est à nuancer étant donné le faible nombre d’études incluses (n = 7) et l’hétérogénéité significative entre ces études (I2 = 66 %, p = 0,008). Par ailleurs, il faut noter que les taux de fécondation n’étaient pas significativement diminués en cas d’endométriose stade 3-4 (RR = 1,01 ; IC95 % 0,93-1,1, p = 0,84). Cette sous-analyse n’était basée que sur 3 études, avec une fois encore une hétérogénéité significative entre les études (I2 = 70 %, p = 0,03)(11). Enfin, Rossi et coll. n’ont pas poolé, dans leur métaanalyse, les taux de fécondation et d’implantation(12). Ils ne précisaient pas si les femmes avaient été opérées ou non d’un endométriome par le passé. Depuis la publication de ces métaanalyses dont les résultats sont discutables, deux études rétrospectives récentes se sont intéressées à la relation entre endométriose et qualité embryonnaire(24,25). Sanchez et coll. ont comparé 429 cycles de FIV réalisés chez des femmes atteintes d’endométriose stade 3-4 à 851 cycles de FIV réalisés chez des femmes non atteintes d’endométriose(24). Les patientes ont été appariées en fonction de l’âge, du nombre d’ovocytes récupérés et de la période de l’étude. Un total de 3 818 embryons a été analysé rétrospectivement. Il n’a pas été retrouvé de différences entre les 2 groupes concernant le nombre d’embryons au stade clivé et le pourcentage d’embryons de bonne qualité. Après exclusion des cycles n’ayant pas abouti à un transfert d’embryon ou des cycles au décours desquels les embryons ont été congelés au jour 3, aucune différence n’était observée entre les 2 groupes concernant les taux de blastulation ou le pourcentage de blastocystes de bonne qualité(24). Alors que les taux de fécondation et le nombre/qualité des embryons étaient similaires, il était retrouvé des taux de grossesses évolutives significativement diminués en cas d’endométriose, évoquant soit un problème de réceptivité endométriale lié à l’endométriose, soit remettant en question la classification morphologique conventionnelle des embryons. Boucret et coll. ont inclus 155 cycles de FIV-ICSI réalisés chez des femmes atteintes d’endométriose (28 classées stade 1-2 et 127 classées stade 3-4)(25). Ces cycles ont été comparés à 969 cycles de FIVICSI faits chez des femmes non atteintes d’endométriose. Les femmes atteintes d’endométriose avaient une réserve ovarienne significativement diminuée, en lien avec un antécédent fréquent de chirurgie (50 % des endométrioses stade 3-4). Il était retrouvé significativement moins d’ovocytes matures, moins d’embryons et moins d’embryons de très bonne qualité chez les femmes avec endométriose comparativement au groupe contrôle. Après analyse multivariée, il n’était pas constaté de diminution de la proportion d’embryons de très bonne qualité en cas d’endométriose (OR = 0,87 ; IC95 % 0,66-1,12, p = 0,3). Les taux d’implantation et de naissance vivante par cycle étaient comparables entre les 2 groupes (p = 0,05). Les taux de naissance cumulés étaient significativement diminués dans le groupe endométriose par rapport au groupe contrôle (respectivement 32,1 % vs 50,7 %, p = 0,001)(25). Analyse du fluide folliculaire (FF) en cas d’endométriose Une étude prospective récente a comparé le FF de 39 femmes atteintes d’endométriose isolée (dont 32 stades 3-4) à celui de 40 femmes non atteintes d’endométriose(26). Le but était d’évaluer s’il existe un impact de l’endométriose sur le micro-environnement cumulo-ovocytaire. Une analyse métabolomique quantitative ciblée a été réalisée. Le FF était récupéré lors d’une ponction d’ovocytes en vue d’une FIV ou FIV-ICSI. Les caractéristiques des 2 populations (endométriose et contrôle) étaient comparables (âge, IMC, tabac, réserve ovarienne). Il n’était pas retrouvé de différence entre le groupe endométriose et le groupe contrôle concernant les taux de maturité ovocytaire (respectivement 72,2 % vs 77,7 %) ou les taux de fécondations en FIV et en FIVICSI (respectivement 49,4 % vs 50,2 % et 76,4 % vs 68,8 %)(26). Parmi les 188 métabolites analysés, 150 ont pu être mesurés. Ni l’analyse univariée ni l’analyse multivariée n’ont retrouvé de différence dans les profils métabolomiques des 2 groupes, même après réalisation d’une sous-analyse comparant les 32 femmes atteintes d’endométriose sévère au groupe contrôle. La principale force de cette étude est de n’avoir inclus dans le groupe endométriose que des patientes ayant une endométriose isolée. En effet, une des principales limites constatées dans les autres études sur le sujet était d’avoir inclus des femmes ayant une endométriose associée à une réserve ovarienne diminuée le plus souvent liée à un antécédent de chirurgie ovarienne.

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