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Recommandations et attitude pratique

06 mar 2011

Les fausses-couches à répétition

J.-M. MAYENGA, S. BRINGER, J. BELAISCH-ALLART Centre Hospitalier des 4 Villes, Sèvres

La maladie abortive encore appelée fausses-couches spontanées à répétition (FCSR) met en face deux réalités :
– d’une part, pour les patientes, le traumatisme psychologique de la perte ici récurrente qui, dans certaines études, a été comparée à celui de la mort foetale in utero ou à la perte d’un enfant en période néonatale ;
– d’autre part, la frustration du médecin devant l’absence fréquente d’étiologie, le faible nombre d’étiologies prouvées et de stratégies thérapeutiques fondées sur les preuves. Il en résulte une prise en charge au sein de laquelle, à côté du traitement des causes curables reconnues, la prise en charge empathique (« tender loving care » des Anglo-Saxons) joue un rôle central. 

 
Fréquence Il existe un continuum des accidents liés à un défaut d’implantation (figure 1). Pour les grossesses reconnues, le taux de fausses-couches spontanées (FCS) sporadiques est autour de 15 %, alors que l’ensemble des pertes reproductives est plutôt autour de 50 %. Cette fréquence est respectivement de 2 % et 0,4-1 % pour deux et trois FCS consécutives. Le risque de récurrence passe de 14-21 % après une FC à 17-35 % et 25-46 % après 2 et 3 FCS. Ce risque est supérieur à 50 % après 6 FCS. La FCSR concerne 1 à 2 % des couples. Sur la base de la fréquence d’une FCS, si l’on compare la fréquence attendue de 3 FCS consécutives dues au seul hasard, on obtient (0,15) x (0,15) x (0,15) = 0,003 (0,3 ‰). La fréquence observée est plus élevée (0,4-1 %), ce qui tend à confirmer que la FCSR est bien une entité à part.   Définition On considère comme FCSR l’existence d’au moins trois pertes consécutives de grossesses cliniquement diagnostiquées avant 20 SA, à l’exclusion des grossesses extra-utérines et molaires. Il existe des variations tant en ce qui concerne la borne basse (certains incluent la positivité des hCG) que la borne haute (certaines études allant jusqu’à 28 SA). Le Practice Committee de l’ASRM décrit la FCSR comme la survenue de 2 ou 3 fausses-couches documentées par l’échographie et l’histopathologie. Le bilan est progressif après 2 et complet après ≥ 3 FCS. Figure 1. Problèmes liés aux défauts dʼimplantation. Le groupement d’étude de la maladie abortive (GEMA) définit les FCSR comme la survenue de 3 FCS consécutives entre 6 et 12 SA chez une femme de moins de 40 ans avec le même partenaire. Cette définition précise permet de réaliser des études dans un cadre bien défini et reproductible. La FCSR peut être primaire ou secondaire lorsqu’elle survient après une ou plusieurs naissances. L’entité qui consiste à l’interposition de nombreuses FCS entre des grossesses menées à terme n’a pas de définition précise dans ce cadre.   Étiologies Les causes des FCSR peuvent être génétiques, anatomiques, immunologiques, endocrines, hématologiques ou environnementales. Dans près de 50 % des cas, aucune étiologie n’est retrouvée. La fréquence augmente avec l’âge et avec le nombre de FCS antérieures. L’approche traditionnelle tendait à être monocausale, attribuant souvent les FCSR à la première cause retrouvée. Une approche multifactorielle semble plus adaptée, basée sur une recherche globale qui met souvent en évidence plusieurs facteurs intriqués avec un effet de seuil pour les FCSR. Cette approche est rendue difficile du fait du croisement de plusieurs disciplines : la gynécologie, l’immunologie, la génétique, l’épidémiologie, l’hématologie, l’endocrinologie et la psychologie. Ce souci d’une prise en charge intégrée a été à l’origine de la création dans les hôpitaux de Poissy et Versailles du GEMA, qui a pour ambition d’associer toutes ces spécialités pour la prise en charge des patientes.   Anomalies utérines Les anomalies utérines contribuent aux FCSR dans près 15 % des cas. Le mécanisme invoqué associe la déformation anatomique, l’inflammation, la modification de la vascularisation ou encore la réduction de sensibilité aux hormones stéroïdiennes. • L’utérus cloisonné (figure 2) est la malformation utérine le plus souvent retrouvée et celle dont le pronostic est le moins bon avec un taux de FCS > 60 %.   Figure 2. Utérus cloisonné. • Les myomes sous-muqueux de type 0 (figure 3) peuvent interférer avec l’implantation et le développement de la grossesse par une modification de la réceptivité endométriale et le maintien d’un état inflammatoire. Le rôle de myomes intramuraux et sous-séreux est moins clair. • Les polypes endométriaux (figure 4) peuvent être source de FCS et leur ablation peut améliorer les chances de grossesse. • Les synéchies (figure 5) sont une cause de FCS par altération fonctionnelle de l’endomètre. Leur cause principale étant le curetage de l’endomètre sur utérus gravide, on peut se retrouver dans un cercle vicieux FCS-curetage-synéchie-FCS et les moyens médicamenteux d’évacuation des grossesses arrêtées doivent, autant que faire se peut, être utilisés dans cette situation. • Les troubles de la réceptivité endométriale sont caractérisés par un défaut de prolifération endométriale et/ou de transformation vasculaire pendant la fenêtre d’implantation et font l’objet de nombreuses investigations en recherche. • Un endomètre fin à répétition dans le cadre des FCSR est un marqueur probable des troubles de la réceptivité.   Anomalies chromosomiques et génétiques Plus de 50 % des FCS sporadiques sont liées à des anomalies chromosomiques, le plus souvent de nombre (> 90 %) : 54 % de trisomies, essentiellement 16, 18, 21, 22 ; 20 % de triploïdie et de polyploïdie ; 20 % de monosomies X. Figure 3. Fibrome sous-muqueux. Les anomalies de structure déséquilibrées sont héritées une fois sur deux de l’un des deux parents chez qui elles existent à l’état équilibré.   Causes immunologiques Les mécanismes de la tolérance de la greffe semi-allogénique qu’est le conceptus ne sont pas encore bien connus et leur rôle dans les échecs de reproduction reste une voie de recherche. Il s’agirait d’un mécanisme tant auto-immun qu’allo-immun, impliquant des cellules immunitaires sanguines, les lymphocytes uNK (uterine natural killer) et des cytokines, avec plusieurs sites d’impact possible.   Facteurs endocriniens • Insuffisance lutéale La progestérone est essentielle pour l’implantation et le maintien de la grossesse. Une insuffisance fonctionnelle du corps jaune a été invoquée pour expliquer certaines fausses-couches. Ceci reste controversé et les moyens de mettre en évidence cette insuffisance lutéale restent peu performants en routine. La biopsie de l’endomètre n’est pas contributive et la supplémentation en progestérone ne prévient pas la FCS.  Figure 4. Polype. Le polymorphisme du gène du récepteur de la progestérone pourrait être une des causes du défaut lutéal, mais reste encore une voie de recherche. • Le diabète non contrôlé Il est associé à des pertes foetales précoces et tardives ainsi qu’à une augmentation des malformations. Une corrélation directe a été retrouvée entre ces accidents et un taux d’hémoglobine glycosylée > 8 %. • Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) Le SOPK est associé à un taux de FCS de 20 à 40 %. Le mécanisme n’est pas bien connu et pourrait être lié à l’augmentation du taux de LH et d’androgènes. L’insulinorésistance, associée ou non à un SOPK, a été citée comme facteur possible de FCS, d’autant plus que le traitement par metformine était associé à une diminution des FCS dans deux études. Cet effet de la metformine n’a pas été confirmé par la plus grande étude sur le sujet chez des patientes SOPK. • Les pathologies thyroïdiennes, hypothyroïdie ou hyperthyroïdie, mal contrôlées sont associées à l’infertilité et aux FCS.   Figure 5. Synéchie. Il en est de même de l’hyperprolactinémie.   Trouble de l’hémostase • Thrombophilies La thrombose des artères utérines et de l’espace intervilleux est un mécanisme perturbateur de la circulation utéro-placentaire avec, comme risque, une perte foetale ou des accidents plus tardifs comme le retard de croissance intra-utérin, l’hématome rétroplacentaire ou la prééclampsie. La relation avec des pertes précoces est plus difficile à établir et dépend du type de thrombophilie.   • Syndrome des antiphospholipides Les fausses-couches répétées font partie de la définition du syndrome des antiphospholipides. Ce syndrome pourrait se retrouver chez 15 % de patientes avec FCSR. Son diagnostic se heurte à l’absence de standardisation des techniques de dosage et des seuils.   • Trouble de la fibrinolyse Une association significative a été retrouvée avec un déficit en facteur XII.   • Microparticules procoagulantes Elles ont été incriminées dans les FCSR dans une étude pilote (Bretelle 2003).   Facteurs environnementaux La consommation d’alcool, de tabac et de caféine pourrait agir de manière dose-dépendante et synergique pour augmenter le taux de FCS sporadique. Leur implication dans la maladie abortive n’est pas claire.   Facteurs masculins Il existe une tendance à l’augmentation des FCS en cas d’anomalies du spermogramme via une augmentation des aneuploïdies spermatiques, des remaniements chromosomiques ou une augmentation de la fragmentation de l’ADN spermatique.   Réserve ovarienne abaissée Les patientes présentant des FCSR inexpliquées ont une réserve ovarienne abaissée avec une augmentation de la FSH et de l’estradiol au 3e jour, comparativement aux patientes qui ont une cause connue de FCSR.   Les facteurs infectieux La toxoplasmose, la listériose, le cytomégalovirus peuvent expliquer certaines fausses couches sporadiques, mais il n’existe pas d’études démontrant leur rôle dans les FCSR.   Quelle évaluation ? La FCS sporadique, phénomène fréquent, ne nécessite aucune évaluation. Le risque de récurrence est de 14-21 % après une FCS et respectivement de 24-29 % et 25-46 % après 3 FCS. Pour la plupart des auteurs, une évaluation est légitime après 2 ou 3 FCS. Il faut savoir que plus de 70 % des patientes présentant des FCSR finissent par avoir un enfant vivant, même sans diagnostic ni traitement. L’interrogatoire relèvera l’âge et les caractéristiques des grossesses arrêtées : oeuf clair, arrêt d’un embryon vu avec activité cardiaque. Le terme précoce est en faveur des anomalies chromosomiques ou endocriniennes, alors que le terme tardif est en faveur d’anomalies anatomiques ou immunologiques. On notera les antécédents utérins, les antécédents familiaux évocateurs d’anomalies génétiques ou de troubles de la coagulation, les expositions toxiques. On procédera à l’examen physique orienté sur la recherche d’endocrinopathies ou d’anomalies anatomiques. On s’enquerra sur les habitudes de vie, tabagisme, prise d’alcool, de caféine (> 300 mg-3 tasses/ jour), de cocaïne.   Caryotype parental Près de 5 % des couples avec ≥2 fausses-couches présentent une anomalie chromosomique, le plus souvent une translocation ou une inversion. Le caryotype parental n’est qu’un indicateur indirect et incomplet du caryotype foetal. Le caryotype de l’abortus, recommandé par certains, permet en cas d’anomalie (aneuploïdie) d’avoir une explication suffisante de la faussecouche et d’évoquer, en cas de normalité, une autre cause. Les anomalies chromosomiques de l’abortus sont héritées ou sporadiques.   Évaluation utérine En cas de FCSR, l’hystérosalpingographie donne de bonnes informations sur les causes anatomiques. L’hystérosonographie, notamment avec le développement de l’échographie 3D, donne plus d’informations que l’hystérosalpingographie. L’hystéroscopie diagnostique en consultation reste le « gold standard » pour l’exploration des anomalies intracavitaires. L’échographie par voie vaginale et abdominale est intéressante pour diagnostiquer les anomalies utérines, voire rénales, permettre la cartographie des fibromes. L’exploration échographique en 3D permet une exploration de l’endomètre avec analyse des modifications de la vascularisation sous-endométriale (figure 6). Figure 6. Utérus en écho 3D. Un complément d’information est obtenu en recherche par l’approche transcriptomique visant à étudier le profil d’expression des gènes chez les femmes fertiles versus en cas de FCSR par microarray au moment de la fenêtre d’implantation. Ceci pourrait aboutir à une prise en charge plus individualisée en fonction des dérégulations préconceptionnelles locales constatées. L’imagerie par résonance magnétique permet de préciser des anomalies suspectées à l’échographie. La bonne performance de l’IRM marginalise la place de la coelioscopie dans l’arsenal des investigations en cas de malformation.   Hématologie/ immunologie Le bilan de base consiste en la recherche d’anticorps anticardiolipines (IgG, IgM) et d’anticoagulant circulant à 6-8 semaines d’intervalle. La recherche de thrombophilie se fera par la recherche de la résistance à la protéine C activée, la recherche des mutations du facteur V Leiden et G20210A du facteur II, du déficit en protéine S, de l’homocystéinémie et de la mutation du gène méthyltétrahydrofolate réductase (MTHFR). Le lien entre thrombophilie et FCSR fait l’objet d’une littérature abondante et contradictoire. La grande métaanalyse d’Evelyn Rey a colligé 31 études. Elle conclut à une association entre les FCSR et la mutation V Leiden, la résistance à la protéine C activée, le déficit en protéine S et la mutation du facteur II. Elle ne retrouve pas d’association avec la mutation MTHFR, le déficit en protéine C et en antithrombine III. Le lien de causalité établi pour certaines thrombophilies ne règle pas la question du traitement, aspirine ou héparine, seuls ou en association, pour laquelle il n’existe pas d’études randomisées.   Bilan masculin Un spermogramme avec spermocytogramme et spermoculture est demandé. En recherche, le taux de fragmentation de l’ADN spermatique et la recherche d’aneuploïdie spermatique par FISH peuvent être demandés.   Bilan de réserve ovarienne Il comprend des dosages au 3e jour du cycle, de FSH, estradiol, hormone antimullérienne avec, en cas d’insuffisance ovarienne, recherche de l’X fragile qui est plus fréquent dans cette situation.   Prise en charge Le principe général de la prise en charge est l’évaluation de l’environnement dans lequel la conception a été faite plutôt que recruter les couples à explorer par le nombre de FCS. Chirurgie des anomalies utérines Les études observationnelles montrent une amélioration après chirurgie hystéroscopique d’une anomalie utérine, cloison, synéchie ou myome sous-muqueux. Il s’agit essentiellement d’études observationnelles dans lesquelles les patientes sont leur propre témoin.   Prise en charge génétique Le conseil génétique a une place centrale dans la prise en charge de ces couples. • En cas d’anomalies du caryotype parental, une consultation de conseil génétique est indiquée pour informer le couple sur une conception future. Les deux options consistent, soit en un diagnostic prénatal en cas de grossesse (biopsie de trophoblaste ou amniocentèse) avec, en cas d’atteinte foetale, une interruption médicale de grossesse, soit en une fécondation in vitro avec diagnostic préimplantatoire (DPI) ou préconceptionnel sur le premier globule polaire (DPC). Le DPI pourrait améliorer le pronostic de la grossesse chez les patientes porteuses d’une translocation et ayant une histoire de FCSR. Les données sont insuffisantes et il n’existe pas d’études randomisées comparant le DPI à la conception naturelle chez les patientes ayant des FCSR avec anomalie de structure chromosomique. Une étude de Musters, présentée à l’ASRM 2009 et portant sur 22 études de cohorte, conclut à l’insuffisance des données pour recommander le DPI comme moyen d’augmenter le nombre de naissances vivantes en cas de FCSR avec anomalies chromosomiques. Le bon pronostic d’une conception naturelle d’un bébé vivant doit être donné au couple (tableau, ci-dessous). Le recours à des gamètes de tiers donneur et l’adoption sont des alternatives ultimes pour éviter la conception d’un enfant affecté.   Syndrome des antiphospholipides Dans le SAPL, l’efficacité de l’association héparine de bas poids moléculaire et aspirine a été prouvée (Rai et coll.). Ce bénéfice est controversé chez les autres patientes avec FCSR ; l’aspirine associée ou non aux HBPM ne devrait être prescrite que dans un cadre de protocole de recherche.   Thrombophilie Si l’association des FCSR avec certaines thrombophilies a été confirmée par la métaanalyse du Lancet, les conséquences thérapeutiques qui en découlent sont peu claires par manque d’études randomisées traitant ce sujet.   Correction des désordres endocriniens Sont concernés le traitement d’une pathologie thyroïdienne, la correction d’une hyperprolactinémie, l’équilibration d’un diabète préexistant.   Induction d’une tolérance immunitaire par lymphocytes paternels La revue de la Cochrane Collaboration colligeant 20 études ne trouve pas de différence entre groupe traité et groupe non traité, même si Daya montre une efficacité du traitement dans un sous-groupe de patientes avec de très nombreuses FCSR. L’induction de la tolérance immunitaire reste donc, à ce jour, une voie de recherche. L’administration orale de corticoïdes a été abandonnée à cause d’une efficacité douteuse associée à une augmentation des complications telles que le diabète gestationnel, la rupture prématurée des membranes et l’hypertension maternelle. Dans plus de 50 % des cas, aucune explication n’est retrouvée. La prise en charge sera centrée sur l’amélioration de l’environnement dans lequel la conception va se faire : changement de mode de vie, élimination du tabac, de l’alcool et de la caféine, correction d’un excès pondéral, soutien psychologique. En cas de grossesse, les patientes avec FCSR sont plus à risque d’avoir un retard de croissance intra-utérin et/ou un accouchement prématuré et doivent être surveillées comme des grossesses à risque.  

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