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Cancérologie

05 juil 2011

Génomique des cancers du sein : un apport fondamental dans l’adaptation des traitements

D. ZARCA*, M. NAMER** *Paris, **Nice
En France, le cancer du sein touche chaque année environ 50 000 patientes. Nous ne connaissons pas précisément les chiffres, mais pouvons apprécier les tendances. Le nombre de décès imputables à la maladie apparaît stable, alors que l’incidence semble augmenter. La baisse de la mortalité par cancer du sein (modeste en France) est évaluée à 11 % pour la période 1989-2006 (1). De nombreux facteurs participent à cette évolution. La détection précoce des cancers par la mise en place, entre autres, du dépistage organisé et l’adaptation des traitements sont des points clés. Il ne faut cependant pas négliger l’impact de la proportion des lésions in situ, ni un éventuel changement dans la nature des tumeurs. Ainsi, pour de multiples raisons (pas toutes élucidées), le cancer du sein devient progressivement une maladie plus fréquente et moins grave. On pourrait imaginer que cette constatation s’accompagne d’une diminution des indications de chimiothérapie ou d’hormonothérapie, il n’en est rien : sur la base des paramètres cliniques et anatomopathologiques, les conférences internationales recommandent un traitement adjuvant pour 85-95 % des patientes sans atteinte ganglionnaire.
État des lieux L’analyse des données est assez parlante : une majorité des patientes traitées par chimiothérapie pour cancer du sein le sont sans bénéfice carcinologique. Pour autant, sur la base des éléments en notre possession, il est impossible de diminuer les indications de chimiothérapies sans être délétères pour certaines patientes. Si l’on se réfère aux données colligées par l’EBCTCG en 2005(2), les indications de chimiothérapie sont souvent portées en excès. Mais pour les patientes traitées qui en avaient besoin, la moitié ont été sauvées : on vit mieux et plus longtemps grâce à la chimiothérapie. C’est bien le dilemme tel qu’il est relevé par Peter Ravdin : sur 100 patientes atteintes de la forme la plus courante de cancers du sein (T1, ER+, N0, SBR2), une seule guérira grâce à la chimiothérapie. Les 99 autres seront traitées en vain, qu’elle survivent ou décèdent de leur maladie.   Les outils de la décision En cancérologie mammaire, loin de ce qui se fait en infectiologie par exemple, les indications de traitement sont souvent posées sur la gravité de la maladie et non sur la prédiction d’efficacité d’un traitement. Deux types de molécules échappent cependant à cette logique : les traitements à visée hormonale (tamoxifène, anti-aromatases et analogues de la GnRH) et les thérapies ciblées sur l’antigène Her 2. Dans les deux cas, c’est la présence d’une cible potentielle qui fait l’indication thérapeutique. Pour les autres décisions et en particulier celles qui concernent les chimiothérapies cytotoxiques, on se reporte, faute de mieux, à une évaluation pronostique de la maladie. Le risque de mourir de la maladie est apprécié par la compilation d’un certain nombre de données anatomiques, biologiques et cliniques. Si ce risque est considéré comme élevé, l’indication est posée. Le consensus actuel, tel qu’il découle des recommandations de Saint-Paul, est de réserver l’usage des chimiothérapies aux situations où le gain estimé en termes de survie sans récidive à 10 ans est supérieur à 5 %. En préambule, il faut noter que les critères anatomo-biologiques usuels (Grade SBR, dosage des récepteurs, surexpression Her 2) sont dépendants des équipes de lecture et des conditions du prélèvement. La variabilité, dans certains cas, a pu approcher 40 %. De même, le paramètre ganglionnaire est assez lié à l’équipe chirurgicale, à ses techniques opératoires et aux méthodes histologiques utilisées qui ont grandement varié au fil du temps. Deux types de modèles de décision utilisent les paramètres anatomiques, biologiques et cliniques usuels. • Le premier est simple et unifactoriel. C’est celui du groupe de St Gallen. Tous les 2 ans, au cours d’une conférence de consensus, des experts fixent les critères les plus pertinents d’analyse de la situation. Ainsi, en 2007, les critères de gravité retenus ont été les suivants : – âge d’atteinte par la maladie < 35 ans ; – présence d’emboles vasculaires dans la tumeur ; – ganglions axillaires envahis. Deux stades de gravité : < 4 N+ et ≥ 4 N+ ; – taille lésionnelle > 2 cm ; – grade SBR 2 ou 3 ; – absence de récepteurs à l’estradiol ; – surexpression Her 2. Globalement, la présence d’un de ces facteurs est un critère suffisant pour indiquer une chimiothérapie. Ce modèle apparaît très pertinent en termes de sensibilité, mais sa spécificité est mauvaise. Grossièrement, on traite toutes les patientes qui ont besoin de chimiothérapie, mais aussi (beaucoup plus nombreuses) celles qui n’en ont pas besoin. • Le second modèle de décision est plus subtil, basé sur une analyse plurifactorielle. Il est illustré par le logiciel Adjuvant Online (accessible sur www.adjuvantonline.com). Ici, c’est l’association des données anatomo-cliniques qui permet d’évaluer le risque et d’appréhender l’impact de telle ou telle mesure thérapeutique. Ce second modèle, comme celui de St Gallen, offre le double avantage de la simplicité et de la gratuité d’utilisation. L’outil, qui s’affine progressivement, souffre cependant de nombreuses limites (parfois ignorées par certains utilisateurs), liées à la nature disparate et inégale des données compilées. Une seule étude de validation à grande échelle a été réalisée au Canada. Elle a été très critiquée. Adjuvant Online ne saurait constituer un outil unique de prise de décision. D’autres manières de compiler les critères anatomo-cliniques usuels, l’introduction d’autres critères dans d’autres nomogrammes (Ki 67, nombre de mitoses observées, dosage d’uPA/PAI-1, etc.) permettraientelles de faire mieux ? Peut-être, peut-être pas. En attendant cette réponse qui viendra ou ne viendra pas, il faut se positionner sur des données plus solides.   Justificatif des tentatives de désescalade À la lecture de ce qui précède, une question vient à l’esprit : estil grave d’utiliser des modèles qui conduisent à traiter en excès si toutes les patientes qui doivent être traitées le sont effectivement ? Pour faire court, de nombreuses actions médicales, telles que la vaccination de masse ou certains traitements prophylactiques, obéissent à cette logique. Pourquoi pas le traitement des cancers du sein ? Laissons de côté les enjeux financiers et économiques. Selon le prisme utilisé, la lecture des résultats risque d’aboutir à des résultats opposés. Concentrons- nous plutôt sur l’enjeu médical. Une chimiothérapie est-ce vraiment si difficile ? Le traitement est court, les cheveux repoussent, la fatigue s’estompe. Oui, mais… Les conséquences de ces traitements par excès sont parfois lourdes : morbidités hémato-tissulaires, thromboses et infections sur cathéter, déclassement social, séquelles psychologiques. Et puis quelques vraies catastrophes : cheveux qui ne repoussent jamais, troubles neurologiques définitifs, leucémies induites, insuffisances cardiaques parfois mortelles. Tout est fait pour limiter ces risques. Les protocoles utilisés évitent, autant que possible, les associations les plus toxiques. Pourtant, force est de constater que nous sommes loin d’une situation idyllique et que le coût humain d’une chimiothérapie demeure très élevé.   Une nouvelle voie : la génomique Comme on le sait, l’organisme est constitué de 1015 cellules et maintient son intégrité grâce à la régulation de la prolifération, de la mort cellulaire programmée (apoptose) et de la différenciation cellulaire. Les cellules cancéreuses échappent à cette régulation par l’accumulation d’altérations génétiques qui sont liées à l’action de trois types de gènes : les oncogènes, les gènes suppresseurs de tumeurs et les gènes de réparation de l’ADN. Par l’action de ces trois types de gènes, les cellules tumorales acquièrent sept caractéristiques qui leur confèrent leur agressivité : – résistance vis-à-vis des signaux entraînant l’apoptose ; – autosuffisance en facteurs de croissance ; – insensibilité aux signaux inhibiteurs de la croissance ; – activation de l’angiogenèse et transformation du stroma ; – potentiel réplicatif illimité ; – capacité d’invasion tissulaire et de métastase ; – échappement aux mécanismes de détection et d’élimination par les cellules immunitaires. La publication, en 1995, dans la revue Science de la première utilisation des puces à ADN a ouvert les voies à une nouvelle discipline : la génomique fonctionnelle. Elle s’attache à l’analyse de l’expression du génome et son impact dans les systèmes biologiques. Les puces à ADN permettent de tester sur une même plaque (analyse à haut débit) l’expression de plusieurs centaines de gènes. La lutte contre le cancer a évidemment constitué l’un des premiers axes d’utilisation de cette avancée technologique majeure. Depuis 1995, la génomique explore quatre voies principales : – la définition de facteurs pronostiques basés sur les caractéristiques génétiques des tumeurs ; – la prédiction de réponse aux différents traitements ; – l’identification de cibles moléculaires permettant le développement de thérapies ciblées ; – l’identification de patients à risque de complications. Dans le cadre de cet article, nous nous intéresserons aux deux premières.   Génomique et signatures moléculaires : les bases Les équipes qui se sont intéressées à la génomique des cancers du sein ont tenté, chacune à leur manière, de définir une signature pertinente. Il leur a fallu choisir, sur les quelques 23 000 gènes qui codent pour des protéines, ceux dont l’expression à l’intérieur des tissus tumoraux est la plus indicative. Les signatures explorent essentiellement les trois voies de la prolifération, de l’angiogenèse et de la réparation cellulaire. Les gènes qui définissent les signatures sont différents et dépendent de la méthodologie utilisée. Approche non supervisée (taxonomie moléculaire) • L’équipe de Stanford a défini un groupe de 534 gènes « intrinsèques »(3). Ces 534 gènes s’expriment différemment dans les cellules cancéreuses mammaires et cette expression n’est pas modifiée par le traitement. À partir de ce groupe de gènes, il est possible de classer les tumeurs en fonction de caractéristiques géniques communes (taxonomie). L’équipe de Stanford a pu ainsi initialement classer les cancers du sein en 5 soustypes géniques qui correspondent à 5 phénotypes de tumeurs. Deux sous-types expriment les récepteurs hormonaux (groupes Luminal A et Luminal B). Un sous-type surexprime Her 2 (groupe Her 2). Deux sous-types n’expriment ni les récepteurs hormonaux, ni Her 2 (groupes Basal like et Normal like). Depuis les publications initiales, les groupes ont été remaniés. Le sous-type Normal like a été démembré.   Approches basées sur le pronostic • Les gènes choisis permettent théoriquement de discriminer les tumeurs de bon et de mauvais pronostic. Un calcul basé sur l’évolution spontanée d’un groupe de tumeurs permet de les sélectionner. Les gènes retenus dans la signature sont ceux dont le poids statistique est le plus fort. Il faut ensuite idéalement valider le modèle sur une seconde série de tumeurs.   Approches basées sur une hypothèse biologique • La signature peut être basée sur les similitudes qui existent entre les cancers et certains processus biologiques comme la cicatrisation (qui implique une prolifération cellulaire et une angiogenèse). Ailleurs, il s’agit de définir un groupe de gènes susceptibles de discriminer entre tumeurs de grade SBR 3 et celles de grade SBR 1 (4). Cette signature (grade génomique) permet d’éviter le classement en grade SBR 2 dont les implications thérapeutiques sont souvent floues.   Les gènes candidats • La prolifération, la capacité d’invasion, le statut Her, l’expression des récepteurs hormonaux sont liés à une multitude de gènes. L’approche « gène candidat » consiste à sélectionner a priori les gènes les plus robustes et les mieux identifiés dans chaque catégorie. L’expérience attribue un poids statistique à chacun de ces gènes. Un score est ainsi défini qui doit être ensuite validé par l’expérience.   Aujourd’hui et demain Le travail de classification des tumeurs initié par l’équipe de Stanford est prometteur. L’approche non supervisée est à la fois la plus humble et la plus ambitieuse. Mais la multiplicité des gènes étudiés rend aléatoire la reproductibilité de la signature et délicate son interprétation. L’établissement d’une carte génétique de chaque tumeur débouchera probablement à terme sur un traitement à la carte ou au moins sur des indications thérapeutiques assez fines. Reste à savoir quand. Il est impossible de faire une revue de toutes les autres expériences en cours visant à établir une signature pronostique pertinente ou abordant déjà les aspects prédictifs (réponse au traitement). Deux signatures (déjà commercialisées) retiennent cependant l’attention en raison de leur utilisation routinière dans de nombreux centres. La première signature est européenne. Développée par l’équipe du NKI d’Amsterdam, elle est commercialisée par la compagnie Agendia (Pays-Bas) sous le nom de Mammaprint®. La seconde signature est américaine. Elle est commercialisée par la compagnie Genomic Health basée à Redwood (Californie). Le test est appelé Oncotype DX®. Il est à noter que les deux entités commerciales n’ont pas opté pour une utilisation brevetée, mais pour une lecture des tests centralisée dans leurs locaux. Mammaprint® La première étape de développement du test s’est basée sur une série de 98 tumeurs congelées, dont 20 correspondaient à des patientes mutées BRCA 1 ou 2. Les 78 tumeurs restantes provenaient de patientes de moins de 55 ans, opérées entre 1983 et 1986 et non traitées par chimiothérapie. Il s’agissait de tumeurs de < 5 cm, N-(5). Sur les 23 000 gènes étudiés en utilisant la technique des puces à ADN, 5 000 apparaissent régulés différemment dans les tissus tumoraux. L’équipe d’Amsterdam a mis en évidence, à partir de ces 5 000 gènes, un groupe de 231 gènes corrélés au pronostic. Au final, un calcul supplémentaire leur a permis d’identifier un groupe plus restreint de 70 gènes dont l’expression permettait de prédire efficacement le pronostic (figure 1). Figure 1. Gènes sélectionnés dans la signature Mammaprint®. En rouge les gènes sont surexprimés, en vert sous-exprimés, en noir exprimés comme l’échantillon de référence. Les lignes correspondent aux 70 gènes retenus, les colonnes correspondent aux 78 patientes de l’étude princeps. À gauche de la ligne pointillée, les patientes sont classées à haut risque. Pour elles, le risque d’une évolution métastatique est 28 fois plus grand. C’est le processus industriel de mise en évidence de cette signature de 70 gènes et du calcul de risque qui a été breveté sous le nom de Mammaprint®. Un seuil de sensibilité a été établi, classant les tumeurs en groupes à haut et bas risque de métastases. Les gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, l’invasion, la métastase, l’angiogenèse et la transcription du signal sont surexprimés dans les tumeurs à mauvais pronostic. Dans cette étude princeps, les tumeurs classées de bon pronostic ont 28 fois moins de risque de développer des métastases. Après avoir défini les gènes participant au test, il a fallu confirmer les résultats. Deux études de validation sont à retenir. La première, interne au NKI d’Amsterdam, a été critiquée dans sa méthodologie (elle regroupait des patientes N- et N+, des patientes traitées et non traitées, et incluait des patientes provenant de l’étude princeps). Elle a permis toutefois de mettre en évidence la prépondérance de la signature sur tous les facteurs anatomo-cliniques usuels. Le profil génomique individualise ainsi un groupe de bon pronostic, indépendant du statut ganglionnaire, de la taille tumorale, du grade et de l’âge des patientes(6). La validation externe (indépendante) est venue du consortium TRANSBIG qui regroupe 30 grandes institutions de lutte contre le cancer, réparties dans 12 pays. L’étude colligée par Marc Buyse s’est effectuée à partir d’échantillons congelés de tumeurs provenant de 302 patientes N- non traitées par chimiothérapie. Cinq centres (dont 2 centres français) ont participé à cette étude (7). Les patientes étaient âgées de moins de 61 ans, N-, T1-T2, opérées avant 1999, non traitées par chimiothérapie. Les données concernant le grade tumoral et le statut des récepteurs hormonaux ont été établies pour une moitié par le même pathologiste (Institut d’Oncologie de Milan) et pour l’autre moitié vérifiées par deux lecteurs indépendants. L’un des aspects les plus instructifs de l’étude a été la comparaison entre les données pronostiques issues d’Adjuvant Online et celles provenant de Mammaprint®. Deux points sont à retenir : – Adjuvant Online échoue à séparer les patientes à haut risque et celles à bas risque. La spécificité d’Adjuvant Online est réputée mauvaise (de nombreuses patientes classées à haut risque ne développent jamais de métastases). Mais dans l’étude du TRANSBIG, l’erreur est constatée dans les deux sens. La sensibilité d’Adjuvant Online apparaît également médiocre. Ainsi, 14 événements métastatiques sont comptabilisés dans le groupe à bas risque (80 patientes). L’étude attribue à Adjuvant Online une sensibilité de 81 % et une spécificité de 30 %. – Les données fournies par Mammaprint® sont indépendantes d’Adjuvant Online et beaucoup plus pertinentes. Lorsque la signature est à bas risque, la survie sans récidive à 10 ans avoisine 90 %, que le risque calculé par Adjuvant Online soit haut ou bas (tableau 1). Il est important de noter que Mammaprint® ne permet pas à lui seul de poser l’indication de chimiothérapie : la sensibilité concernant le risque de métastases à 5 ans se situe à 90 %, ce qui est insuffisant. L’introduction de paramètres anatomo-cliniques usuels dans la prise de décision est impérative.   Oncotype DX® Le test est basé sur une méthodologie alternative et pragmatique. Tenant compte des difficultés liées à l’utilisation des puces à ADN (nécessité de matériel tumoral frais ou congelé, impossibilité de pratiquer des tests sur des pièces fixées), l’équipe américaine a décidé d’utiliser une technique différente : la RT-PCR (Real Time, Reverse-Transcriptase-Polymerase- Chain-Reaction). La RTPCR permet d’utiliser du tissu tumoral fixé et traité en paraffine. L’équipe a sélectionné, à partir des données de la littérature, 250 gènes-candidats dont l’expression pouvait être mesurée en RT-PCR. Ces 250 gènes ont été testés sur des tumeurs provenant de 447 patientes. Un groupe de 16 gènes d’intérêt a pu être ainsi identifié et adossé à un algorithme qui a permis l’établissement d’un recurrence score (RS). Cinq gènes de référence – dont l’expression est réputée invariable quel que soit le tissu considéré – permettent l’étalonnage (tableau 2). Le RS est une variable continue(8). La pertinence d’Oncotype DX® a été vérifiée sur des patientes enrôlées dans deux essais américains concernant le tamoxifène chez des patientes RH+, N- : NSABP B-14 (tam vs placebo) et NSABP B-20 (tam vstam + chimio). En tout, 335 patientes traitées par placebo, 895 par tam seul et 424 par tam + chimiothérapie (type CMF) ont été testées. Il en ressort deux points-clés. • Valeur pronostique : le recurrence score calculé à partir d’Oncotype DX® possède une valeur pronostique indépendante. Trois groupes peuvent être ainsi définis.   Un groupe à bas risque métastatique : RS < 18, un groupe à haut risque : RS > 31 et un groupe à risque intermédiaire (figure 2). • Valeur prédictive : grâce aux données recueillies au cours de l’essai B-20 du NSABP, le RS identifie : une population pour laquelle une chimiothérapie (type CMF) est inutile – RS < 18 ; une population pour laquelle une chimiothérapie est utile – RS > 31 ; et là encore, un groupe intermédiaire. Oncotype DX® est un test prédictif de l’intérêt ou non d’une chimiothérapie (9) (figure 3). Par sa méthodologie de validation, Oncotype DX® est actuellement utilisable pour des patientes N- et RH+ (réputées à bon pronostic). Le développement d’Oncotype DX® passe par des essais (en cours) sur des populations N+ et RH -. Pour conclure, trois points sont à noter : • La version 7 d’Adjuvant Online intègre les données d’Oncotype DX® dans son outil d’aide à la décision (version en voie de mise à jour, non accessible actuellement). Figure 2. Le recurrence score calculé à partir des données dMOncotype DX® est une donnée continue. Il permet de classer les patientes en 3 groupes de risque.  • Oncotype DX® fait désormais partie des guidelines de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) qui lui confère un niveau I de preuves. • L’ESMO (European Society of Medical Oncology) et le groupe de St Gallen recommandent l’utilisation d’une des deux signatures lorsqu’un doute existe sur l’indication d’une chimiothérapie.   Utilisations actuelles Les deux tests sont actuellement utilisés en routine dans de nombreux centres. Aux États- Unis, la moitié des patientes N-, RH+ bénéficie d’un test génomique (très généralement Oncotype DX®). En Europe, le test le plus utilisé est Mammaprint ® (essentiellement aux Pays- Bas, en Allemagne, Espagne et Italie). En France, les expériences sont plus confidentielles, réservées à quelques centres tests (privés ou publics). Concrètement, après ouverture d’un compte : • Pour Mammaprint®, un fragment tumoral est rapidement prélevé au bloc opératoire. Il est immédiatement immergé dans un liquide stabilisateur d’ARN, puis envoyé à Amsterdam. Les résultats sont obtenus en 10 jours. Le taux de rejets des échantillons (par manque d’ARN tumoral) se situe à 25 %. Le test doit impérativement être décidé avant la chirurgie. Il est théoriquement possible d’effectuer le test sur des prélèvements biopsiques, mais le taux de rejets est alors plus élevé. • Pour OncotypeDx®, un bloc en paraffine est envoyé à Redwood. Le test peut donc être aisément réalisé a posteriori. Le taux de rejets est inférieur à 20 %. Les réticences françaises ont plusieurs origines. Le coût des tests (sur lequel nous reviendrons) est un des éléments de cette réticence, mais pas le plus important. Pour qui suit ce dossier, deux points d’achoppement apparaissent plus sérieux : • Niveau de preuves : comme on l’a vu, les éléments probants sont liés à des études sur des échantillons recueillis avant les études (tumeurs congelées ou blocs paraffine). Mais la méthodologie – originale – des travaux réalisés n’est en rien comparable à celle de séries rétrospectives portant sur des protocoles thérapeutiques. Les polémiques font rage sur le classement des tests. Pour Oncotype DX® particulièrement, puisque les données cliniques ont été recueillies de façon prospective, suivant les essais B-14 et B-20.   Figure 3. En fonction du recurrence score, Oncotype DX® permet de prédire l’impact d’une chimiothérapie (type CMF). • Lecture centralisée : les tests sont effectués à Amsterdam ou à Redwood. Le rôle de l’anatomo- pathologiste en charge du dossier est en apparence amoindri. En apparence seulement : les tests ne suffisent pas à déterminer l’indication ou non d’une chimiothérapie. Quel que soit le test utilisé, les éléments de base de la décision demeurent les paramètres anatomoclinico- biologiques usuels.   Essais en cours Deux essais de grande ampleur sont en cours, afin d’affiner les indications thérapeutiques posttests. • MINDACT est un essai européen coordonné par lVEORTC. Il concerne Mammaprint®. Son objectif principal est de montrer qu’une population considérée cliniquement à haut risque (sur la base d’Adjuvant Online) peut éviter une chimiothérapie. L’essai inclura 6 000 patientes N0 et N1 (< 4 ganglions axillaires envahis). L’inclusion devrait être achevée début 2012. De façon très résumée, trois groupes de patientes sont définis : – patientes de bon pronostic : Mammaprint® bas risque, Adjuvant Online bas risque ; – patientes de mauvais pronostic : Mammaprint® haut risque, Adjuvant Online haut risque ; – patientes de pronostic incertain : discordances Mammaprint®/ Adjuvant Online. C’est sur ce 3e groupe que s’effectue la randomisation, il représente environ 30 % des cas. Selon le tirage au sort, l’indication de chimiothérapie sera prise sur les résultats du test ou d’Adjuvant Online. • TaIlorx est un essai nordaméricain coordonné par l’eCog. Il concerne Oncotype DX® et porte sur des patientes N0, RH+. L’inclusion des 7 000 patientes s’est terminée en octobre 2010. Là encore, trois groupes de patientes ont été définis : – patientes de bon pronostic : RS < 11 ; – patientes de mauvais pronostic : RS > 25 ; – patientes de pronostic intermédiaire : RS compris entre 11 et 25. La randomisation s’effectue sur le groupe intermédiaire. Selon le tirage au sort, les patientes ont bénéficié d’une hormonothérapie seule ou d’une association chimiothérapie-hormonothérapie. À la différence de l’essai MINDACT, TAILORx ne s’attache pas à la valeur pronostique du test (réputée acquise), mais à la valeur prédictive du RS sur l’efficacité d’une chimiothérapie de dernière génération. • Pour clore arbitrairement le sujet des essais en cours, on citera REMAGUS 04, un essai français coordonné par Fabrice André portant sur 300 patientes. Il s’intéresse à la corrélation entre deux signatures génomiques et la réponse à une chimiothérapie néo-adjuvante.   En pratique Ces deux essais fourniront des données importantes sur la valeur prédictive des deux tests. Ils permettront de sortir d’une situation où une chimiothérapie est prescrite sur une gravité supposée de la maladie, au lieu d’être utilisée sur une présomption d’efficacité. Le design des deux essais, les populations étudiées, les difficultés rencontrées pour l’inclusion dans l’essai MINDACT ne permettent malheureusement pas d’imaginer des conclusions rapides. Pour autant, faut-il remiser l’utilisation des tests à la publication des résultats ? En France, plus qu’ailleurs, la question agite et suscite curieusement des prises de positions radicales, presque passionnelles. Le rapport de l’INCa coordonné par Elisabeth Luporsi (accessible sur www.e-cancer.fr) permet d’en mesurer les enjeux. Pour mettre fin aux interrogations, il faudrait pouvoir répondre à la question principale : faiton courir un risque ou donnet- on une chance à nos patientes en utilisant les tests génomiques dans nos prises de décision ? Faute de parvenir à une certitude, il convient de trancher sur les trois points suivants : • les niveaux de preuves des tests sont-ils suffisants pour les utiliser dès aujourd’hui ? Oui, si on les compare aux niveaux de preuves des modèles actuellement utilisés. Adjuvant Online, par exemple, est loin de posséder des arguments aussi forts. Toutefois, la sensibilité de Mammaprint® est insuffisante pour l’utiliser en dehors de son contexte anatomo-clinique. Oncotype DX®, qui s’adresse a priori à des patientes N-, RH+, est moins sujet à interrogations. • les prises de décision seront-elles simplifiées et rendues moins aléatoires par l’usage des tests ? Oui, et là encore, très nettement. Lorsqu’on participe régulièrement aux réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) chargées de fixer les indications thérapeutiques pour chaque patiente, on est interloqué par la difficulté de trancher sur un certain nombre de dossiers (entre 15 et 20 % des patientes). Le même cas, présenté dans deux RCP différentes, peut donner lieu à des plans de soins radicalement différents. Ces disparités peuvent même s’observer dans la même RCP pour des dossiers présentés à des moments différents. Les tests génomiques – indépendants des facteurs anatomo-cliniques usuels et de leurs variabilités entre équipes – ont le mérite de fournir une grille de lecture beaucoup moins subjective de chaque situation. • le coût des tests est-il compatible avec les exigences d’équilibre des comptes de l’assurance Maladie ? La réponse est encore nettement oui. Le coût moyen d’un test se situe aux alentours de 2 600 euros (hors processus de négociation). Le coût moyen d’une chimiothérapie incluant la prise en charge des effets secondaires d’une chimiothérapie est de 7 700 euros (hors coûts sociaux, hors coûts liés à la pose des dispositifs implantables). Si les tests effectués permettent de diminuer de 20 % les indications de chimiothérapie (pourcentages observés pour les deux tests), le coût pour la collectivité apparaît neutre. Il faut bien évidemment affiner ces éléments et les vérifier pour la population française – l’étude est en cours pour Oncotype DX® –, mais il y a fort à penser qu’ici, comme ailleurs, l’utilisation des tests sera (au pire) neutre d’un point de vue budgétaire.   Pour conclure • La médecine prédictive, chacun en conviendra, porte une part de notre conception de la modernité. L’utilisation des données fournies par l’étude du génome – en dehors de son aspect « magique » – offre l’espoir de parvenir vite à une offre de soins mieux adaptés. • La cancérologie s’ancre depuis longtemps dans cette démarche et rêve de « traitements à la carte ». Les tests génomiques, déjà incontournables en hématologie, permettent d’éviter des thérapies inutiles et lourdes ou, à l’inverse, de les imposer à bon escient. Cependant, ils ne retirent rien à notre besoin de posséder des facteurs histo-pronostiques fiables. L’avenir n’est pas à la biologie contre l’histologie, mais bien à une collaboration tous azimuts. • Munis de tous les éléments pertinents de décision, les professionnels du cancer pourront mieux adapter leurs traitements et mieux les expliquer à leurs patientes. Cette toute dernière partie n’est pas la plus négligeable de ce vaste dossier.  

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