Diabète de type 1 et fertilité

La diminution de la fertilité chez les personnes diabétiques est connue de longue date, mais les premières grandes cohortes datent du début du siècle. Une étude de cohorte finlandaise a réuni 2 307 femmes et 2 879 hommes ayant un diabète de type 1 diagnostiqué entre 1965 et 1979, avant l’âge de 17 ans ; chaque paient diabétique a été apparié à deux contrôles. Cette étude rétrospective a montré que les chances d’avoir un premier enfant sont diminuées pour les femmes (HR 0,66 ; IC95 % : 0,62-0,71) comme pour les hommes (HR 0,77, IC95 % : 0,72-0,83) (Sjöberg. Diabetologia 2013 ; 56 : 78-81). L’étude T1DGC (Type 1 Diabetes Geneics Consorium) a évalué, au sein de 1 761 familles, 3 010 personnes diabétiques de type 1 comparaivement à 801 sujets de leur fratrie (Wiebe JC et coll. Diabetologia 201 ; 57 : 2501-4). Une diminution du nombre d’enfants a été observée chez les personnes ayant un diabète, plus marquée chez les femmes que chez les hommes ; cette diminution se creuse avec le temps pour des raisons sociétales. L’âge de début du diabète a un impact sur la fertilité. Quels effets sur la fertilité masculine ? Les études ont montré un impact du diabète sur la spermatogenèse : réduction du nombre de spermatozoïdes et de leur mobilité ; diminution du potentiel de fertilité en lien avec des modifications de la fonction gonadique, de la stéroïdogenèse notamment ; dysfonction testiculaire et érectile ; altérations de l’ADN spermatique ; impact sur les fluides séminaux et prostatiques ; dérégulation épigénétique durant la spermatogenèse. Ces anomalies peuvent être en lien avec différents mécanismes : effets sur l’axe gonadotrope à l’époque où le diabète de type 1 était difficile à traiter et s’accompagnait d’une altération de l’état général ; effets gonadiques directs de l’insuline sur les cellules testiculaires somatiques et les gamètes ; impact des complications du diabète. Ces effets sont réversibles quand les patients sont traités par insuline. D’autres pathologies auto-immunes associées au diabète de type 1 peuvent être impliquées, telles que la maladie cœliaque ou une dysthyroïdie. Les difficultés psychosociales peuvent jouer un rôle important. Compte tenu des effets potentiellement pérennes des complications du diabète, il est important de proposer une cryo-préservation de sperme si l’on estime qu’il y aura un risque pour la fertilité ultérieure. Quels effets sur la fertilité féminine ? Les femmes ayant un diabète de type 1 peuvent présenter des anomalies ovulatoires dont les mécanismes sont multiples et des altérations de la qualité des gamètes. Elles peuvent aussi présenter des anomalies de santé sexuelle et des difficultés psychosociales. En outre, si l’on considère que la fertilité est la capacité de mettre au monde un enfant en bonne santé, les femmes doivent avoir un diabète parfaitement équilibré avant la grossesse, ce qui entraîne souvent un délai imposé avant la grossesse ; elles ont aussi un risque de fausse-couche et une morbidité maternelle et fœtale accrue. Concernant les mécanismes des anomalies ovulatoires, le DT1 est impliqué de deux façons : le déficit en insuline entraîne un état catabolique en l’absence de prise en charge, avec une diminution des taux de leptine avec des conséquences sur la voie de signalisation de la kisspeptine, d’où un déficit gonadotrope, un retard pubertaire chez les enfants et des anomalies menstruelles. Les maladies auto-immunes associées peuvent renforcer ces perturbations ; la toxicité du glucose est responsable d’anomalies de la folliculogenèse ; elle augmente l’apoptose ovarienne et peut entraîner une insuffisance ovarienne prématurée, phénomène amplifié en présence d’une ovarite auto-immune. Dans ce contexte, il faut penser à adresser les femmes dans un CECOS pour une cryo-préservation ovocytaire. L’administration de l’insuline entraîne un by-pass du système porte hépatique. L’hyperinsulinémie exogène peut entraîner une surexposition des ovaires à l’insuline et aboutir à l’émergence d’un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), avec des caractéristiques particulières. Un SOPK particulier H. Escobar-Morreale et coll. (Diabetes Care 2016 ; 39 : 639-48) ont fait une métaanalyse regroupant des études ayant évalué des patientes diabétiques de type 1 ayant des signes d’hyperandrogénie et une morphologie SOPK. Chez ces adolescentes et femmes jeunes sans surcharge pondérale nette, ils ont mis en évidence une tendance à l’augmentation d’incidence du SOPK, avec une prévalence accrue de l’hyperandrogénie, de l’hirsutisme, et des anomalies du cycle associées à un aspect multifolliculaire des ovaires. Le profil SOPK des patients DT1 se distingue de celui des femmes SOPK non diabétiques par la normalité des concentrations de SHBG, ce qui entraîne une moindre augmentation des concentrations de testostérone libre et/ou de l’index d’androgènes libres. Les mécanismes responsables peuvent être l’injection sous-cutanée d’insuline, un certain degré d’insulinorésistance en cas d’histoire familiale d’obésité ou d’augmentation du tour de taille. Toutefois, les études ayant essayé de traiter par metformine n’ont pas montré d’effet sur le taux de SHBG. Ces particularités ont pour conséquence que les signes cliniques d’hyperandrogénie sont moins fréquents. Altération de la santé sexuelle chez les femmes DT1 La santé sexuelle des patientes diabétiques de type 1 est obérée : irrégularités menstruelles, infections urinaires à répétition, mycoses génitales, sécheresse vaginale, douleurs et prurit vaginal. Ces anomalies sont corrélées à l’acceptation de la maladie. Le diabète a aussi un retentissement important en termes psychosociaux, qui impactent la fertilité. L’hypofertilité des sujets diabétiques de type 1 a changé depuis d’introduction des traitements insuliniques (2 % de taux de grossesse avant l’insulinothérapie). La situation s’est améliorée dans les années 1950, dans les deux sexes, avec néanmoins la persistance d’un retard pubertaire ; dans les années 1990, l’impact sur la puberté et les cycles menstruels est devenu moins important. Avec l’avènement de l’intensification du traitement insulinique par multi-injections et par pompe, on a vu apparaître progressivement les anomalies à type d’hyperandrogénie modérée et les SOPK. Les complications de la maladie viennent toutefois alourdir le bilan en termes de fertilité. L’ovarite auto-immune ou la maladie cœliaque peuvent aussi interférer avec les capacités reproductives et les facteurs psychosociaux jouent un rôle non négligeable. Nous avons aujourd’hui les moyens de prévenir une infertilité définitive en adressant à temps les patients dans les CECOS.