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Gynécologie de l'enfant et de l'adolescente

10 nov 2020

Déclenchement de la puberté, poids critique et régulation neuroendocrine

D. Rotten, Paris
  • Navarro VM. Metabolic regulaion of kisspepin — the link between energy balance and reproducion. Nature Rev Endocrinol 2020 ; 16 : 407-20.
  • Barroso A, Roa J, Tena-Sempere M. Neuropepide control of puberty: beyond kisspepins. Semin Reprod Med 2019 ; 37 : 155-65.

La régulation de la sécrétion de GnRH par les neurones situés dans l’hypothalamus est sous la dépendance d’un réseau neuronal qui assure l’intégration d’une multitude de signaux d’origine interne (métabolisme, hormones, neurotransmetteurs) ou externe. L’utilisation de techniques nouvelles d’imagerie, d’électrophysiologie et de générique moléculaire a permis des avancées inattendues. Le rôle pivot de deux neurotransmetteurs, la kisspeptine et la tachykinine B est désormais bien apparent. Ils sont des pièces centrales de l’interface entre métabolisme et neurorégulation de la reproduction, en particulier le déclenchement de la transition pubertaire.

Les neurones à GnRH On sait depuis une trentaine d’années que la survenue de la puberté ainsi que la sécrétion pulsatile de gonadotrophines, et au cours du cycle féminin la survenue d’un pic préovulatoire de gonadotrophines, sont sous la dépendance de l’activité des neurones à GnRH. Deux caractéristiques rendent ces neurones uniques : leur origine embryonnaire et leur physiologie. Origine embryonnaire Les neurones à GnRH ne naissent pas dans le cerveau, mais au niveau de la placode olfactive. De là, ils migrent postérieurement au cours du développement vers l’hypothalamus, guidés par le complexe constitué par le nerf voméro-nasal et le nerf terminal. La majorité de ces neurones s’arrêté au long du chemin. Ils restent épars tout au long du cerveau antérieur basal. Une minorité (environ 2 000 sur 10 000) parvient dans l’hypothalamus, essentiellement dans le noyau infundibulaire, et pour un plus petit contingent, les noyaux préoptiques (figure 1). Seuls les neurones parvenus dans l’hypothalamus participeront à la régulation gonadotrope. Là, ils se connectent à un maillage neuronal dense. Également ils envoient des projections vers l’éminence médiane, où ils pourront libérer le GnRH dans la circulation porte-hypophysaire. La fonction des neurones restés extra hypothalamiques demeure inconnue. Dendrons En physiologie traditionnelle, le neurone a une organisation et un fonctionnement stéréotypes. À un pôle, les dendrites reçoivent les signaux synaptiques venant des boutons terminaux d’autres neurones. À l’autre extrémité́ du corps cellulaire, naît un axone qui conduit à son tour les potentiels d’action électrochimiques vers des cibles neuronales distantes. Les neurones à GnRH ont une organisation différente (figure 2, partie gauche). Ils ne possèdent pas d’axone au sens physiologique du terme, mais sont dotés d’un petit nombre de dendrites (le plus souvent deux), inhabituellement longs, qui se dirigent tous deux vers l’éminence médiane. L’un effectue un trajet direct. L’autre, après un début de trajet dans le sens apical, fait un virage en épingle à cheveux et se dirige à son tour vers l’éminence médiane. Du point de vue physiologique, ces prolongements ont un comportement hybride. Comme des axones, ils sont capables de transmettre un signal électrochimique à distance, en l’occurrence vers l’éminence médiane. Mais comme des dendrites, ils présentent tout au long de leur trajet des épines dotées d’appositions synaptiques. Ils sont dès lors capables de recevoir des signaux venant d’autres neurones. Cette architecture permet en conséquence à des neurones afférents de réguler l’excitabilité́ des neurones à GnRH tout au long du trajet des prolongements. Pour caractériser la dualité́ physiologique dendrite/ axone de ces prolongements neuronaux, on les a définis du mot valise « dendron ». La densité́ importante des branchements dans l’éminence médiane a fait émettre l’hypothèse qu’une synchronisation de la sécrétion des neurones à GnRH était envisageable à ce niveau. Figure 2. Neurones à GnRH et neurones KnDy. Partie gauche de la figure. Les corps cellulaires des neurones à GnRH sont essentiellement situés dans le noyau infundibulaire. Le corps cellulaire émet des structures hybrides, les dendrons. Ils sont à la fois capables de transmetre les influx électrochimiques comme un axone et de recevoir les signaux des transmetteurs émis par les neurones du voisinage comme des dendrites. La sécrétion de GnRH se produit au niveau de l’arborisation dendritique terminale située dans l’éminence médiane. Partie droite de la figure. Les corps cellulaires des neurones KNDy (kisspepine-neurokinine B-dynorphine) sont également situés essentiellement dans le noyau infundibulaire. Les axones efférents sont intriqués avec les dendrons des neurones à GnRH. Kisspepine, neurokinine B et dynorphine sont coexprimées par les neurones KNDy. Neurones KnDy (kisspeptine, neurokinine B et dynorphine) La kisspeptine a fait irruption dans la régulation de la reproduction dans les années 2000, lorsqu’on a mis en évidence que la mutation inactivatrice du gène codant pour son récepteur entraînait un hypogonadisme hypogonadotrope et des anomalies pubertaires. Ce peptide était jusque-là uniquement connu comme un facteur anti-métastatique. Deux principaux groupes de neurones à kisspeptine sont présents dans l’hypothalamus. Dans les deux cas, leurs terminaisons nerveuses projettent vers les neurones à GnRH de l’éminence médiane (figure 3). Le groupe le plus important est situé dans le noyau infundibulaire. Ce groupe paraît préférentiellement impliqué dans la régulation des pulses de GnRH et médier le rétrocontrôle négatif des stéroïdes sexuels. Le deuxième groupe est situé dans l’aire préoptique. Son rôle est discuté. Il est peut-être impliqué dans la régulation du pic préovulatoire de gonadotrophines en médiant le rétrocontrôle positif de l’estradiol. Figure 3. Modèle actuel de régulation de la sécrétion de GnRH. Sécrétion pulsatile. Dans le noyau infundibulaire, la sécrétion pulsatile de GnRH est sous la commande de la sécrétion de kisspepine par les neurones KNDy. Dans ces neurones, neurokinine B et dynorphine agissent par autostimulation, de manière coordonnée et alternative, pour aboutir à une libération pulsatile de kisspepine. Celle-ci agit à son tour sur les neurones à GnRH pour permettre la libération pulsatile de GnRH dans la circulation porte hypophysaire. L’arbre dendritique apical des neurones KNDy reçoit des afférences d’autres structures neuronales, qui modulent la sécrétion pulsatile de kisspepine. C’est également à ce niveau que s’exerce le rétrocontrôle de la pulsatilité du GnRH par les stéroïdes ovariens. Pic de gonadotrophines. Lors du pic de gonadotrophines, le rétrocontrôle positif par l’estradiol s’exerce principalement au niveau hypophysaire. Chez la plupart des mammifères testés, il existe parallèlement une augmentation de sécrétion de GnRH (non démontrée dans notre espèce). Cette régulation se fait au niveau des neurones à GnRH situés dans l’aire préoptique. Les neurokinines sont également des peptides anciennement connus. Expérimentalement, ces peptides provoquent une contraction des muscles de l’estomac. Cette contraction est rapide, d’où leur dénomination initiale de tachykinines, en opposition aux bradykinines. La neurokinine B a également gagné sa place dans la régulation gonadotrope car les déficits congénitaux entraînent retards pubertaires et déficits gonadotropes. La neurokinine B est coexprimée par les neurones à kisspeptine du noyau infundibulaire. Il en est de même d’un opiacé endogène, la dynorphine. Les neurones qui coexpriment la kisspeptine, la neurokinine B et la dynorphine sont dénommés neurones KNDy. Neurokinine B et dynorphine régulent la sécrétion de kisspeptine par un mécanisme dit autosynaptique. Sécrétion de neurokinine B et de dynorphine sont couplées : la neurokinine B stimule la sécrétion de kisspeptine, et la dynorphine l’inhibe (figures 2 et 3). Sécrétion pulsatile de GnRH Les preuves expérimentales convergent pour indiquer que la sécrétion pulsatile de GnRH ne résulte pas d’une propriété intrinsèque des neurones à GnRH. Elle se fait en réponse à une stimulation rythmique par les neurones à kisspeptine, dont les corps cellulaires sont situés dans le noyau infundibulaire de l’hypothalamus. Ces neurones projettent vers les dendrons distaux et les extrémités terminales des neurones à GnRH situés dans l’éminence médiane (figures 2 et 3). Dans cette hypothèse, c’est l’activation synchronisée des neurones à kisspeptine qui détermine la sécrétion pulsatile de GnRH. Le signal est reçu par l’extrémité distale des neurones à GnRH et non par leur corps cellulaire, phénomène rendu possible par la physiologie spécifique des dendrons. On observe que si on est en quelque sorte « monté » d’un étage dans la chaîne de régulation gonadotrope, depuis le GnRH jusqu’à l’association kisspeptine-neurokinine B-dynorphine, le mystère reste entier sur la manière dont est générée l’activité rythmique synchronisée des neurones à kisspeptine. Rétrocontrôle positif de la sécrétion de gonadotrophines Dans de nombreuses espèces animales, le pic préovulatoire de gonadotrophines est précédé d’un pic de GnRH, celui- ci étant lui-même dépendant d’une commande originaire des neurones à kisspeptine localisés dans l’aire préoptique. Dans notre espèce, l’existence d’un pic de GnRH n’est pas démontrée. De plus, on sait que le phénomène n’est pas indispensable. L’essentiel de la régulation de la sécrétion du pic préovulatoire de gonadotrophines a lieu au niveau hypophysaire. Expérimentalement, on observe un pic de gonadotrophines à la suite de la sensibilisation des cellules gonadotropes hypophysaires par des taux élevés d’estradiol, même en présence d’une sécrétion de GnRH pulsatile inchangée. Cette éventuelle indépendance reflète peut-être une spécificité évolutive. La reproduction dans notre espèce est indépendante de l’écosystème. Elle n’a pas à être rythmée par des contraintes externes, circadiennes ou annuelles. Il en résulte une moindre importance de la commande neuronale, interface entre la régulation hormonale et le monde extérieur. On peut rappeler à l’inverse l’importance particulière de l’interaction entre luminosité (alternance jour-nuit, longueur des jours) et rythme reproductif chez de nombreuses espèces animales. Un pic préovulatoire de GnRH est observé chez de nombreuses espèces animales. Il est sous la dépendance des neurones à kisspeptine situés dans l’aire hypothalamique préoptique. Eux-mêmes sont régulés par deux tachykinines, la tachykinine A et la substance P (figure 3). Réactivation pubertaire de la sécrétion de GnRH Au cours du cycle, la sécrétion pulsatile de GnRH est soumise à un rétrocontrôle exercé par l’estradiol et la progestérone, en particulier sur l’amplitude et surtout la fréquence des pulses. Divers stress physiologiques et psychologiques sont capables d’inhiber ou moduler la sécrétion pulsatile de GnRH. Leur action passe par un effet sur la sécrétion de kisspeptine. Le statut métabolique est également impliqué. Au cours du cycle, il existe une fenêtre de permissivité, en dehors de laquelle la sécrétion de GnRH devient abolie ou anarchique, ne permettant plus un déroulement normal du cycle. La régulation de la sécrétion pulsatile de GnRH se fait au niveau des neurones à kisspeptine du noyau infundibulaire (figure 3). Au moment de la puberté, on observe le démarrage d’une sécrétion pulsatile de GnRH. Plus exactement, il s’agit de la reprise d’une activité qui a déjà existé à deux reprises : chez le fœtus, à mi-gestation, puis en période périnatale. Ensuite, pendant l’enfance, l’appareil gonadotrope est quiescent. On attribue cette extinction à deux ordres de phénomènes. Le plus connu est une sensibilité extrême du gonadostat au rétrocontrôle négatif de l’estradiol. Mais des facteurs centraux, encore mal définis, sont également en cause. Le redémarrage de l’activité gonadotrope qui marque le début de la puberté est graduel. Les pulses sont d’abord observés pendant la période nocturne avant d’être présents pendant tout le nycthémère. Chez la fillette, des pics préovulatoires de gonadotrophines deviendront ensuite progressivement apparents. Mécanisme de la réactivation pubertaire de la sécrétion de GnRH Chez les primates, on n’observe pas de modifications péripubertaires de nombre ou de morphologie des neurones à GnRH. Les modifications sont donc essentiellement fonctionnelles. Elles sont sous la dépendance de signaux neuronaux afférents et d’interactions avec les cellules gliales. Le mécanisme principal est une dérépression de la sécrétion de kisspeptine au niveau du noyau infundibulaire, dont la résultante est la stimulation de la sécrétion de GnRH. La kisspeptine n’a pas un rôle de déclencheur de la puberté. Il s’agit plutôt d’un rôle permissif, parfois décrit comme celui d’un contrôleur d’accès (gate keeper). De multiples autres neurotransmetteurs et neuropeptides sont impliqués dont le rôle est encore mal défini. Parmi eux, une montée en puissance graduelle des signaux glutamate (stimulateur) et GABA (inhibiteur) sur les neurones à GnRH est démontrée. Métabolisme et puberté On connaît depuis longtemps l’importance des signaux métaboliques dans le déclenchement de la puberté. Le concept de poids critique, poids qui doit être atteint pour que les phénomènes pubertaires démarrent, est central. Il reflète en effet l’état des réserves énergétiques nécessaires à la reproduction. On observe que globalement, les situations où la balance énergétique est négative ont un effet suppresseur sur les phénomènes reproductifs, vraisemblablement en prévision de l’énorme besoin énergétique que demandera une gestation. Il peut s’agir de malnutrition chronique, d’anorexie nerveuse ou même de pratique sportive exténuante. Plusieurs mécanismes expliquent la manière dont le métabolisme interagit avec la neurorégulation du déclenchement de la puberté. On peut les classer en quatre catégories (tableau) : substrats métaboliques impliqués dans le métabolisme ; modifications épigénétiques ; état des réserves énergétiques ; enfin régulation neuroendocrine de la balance énergétique. Nutriments impliqués dans le métabolisme. Glucose et acides aminés, en particulier, stimulent la sécrétion de kisspeptine. Modifications épigénétiques. Elles constituent un deuxième groupe de mécanismes. Il peut s’agir du retentissement des anomalies de la régulation hydrocarbonée maternelle et fœtale survenues pendant la gestation. On insiste actuellement sur les conséquences des désordres métaboliques de l’enfance. En particulier, il existe un lien entre obésité de l’enfance et abaissement de l’âge de la puberté. État des réserves énergétiques. Il est reflété́ par les taux des hormones qui jalonnent la chaîne métabolique : hormone de croissance, Insulin growth factor-1, leptine. Parmi ces divers candidats, la leptine apparaît comme le plus pertinent. Parmi ses propriétés, cette hormone a celle de signaler aux centres de régulation hypothalamiques l’état de la réserve tissulaire adipeuse. L’augmentation de sécrétion d’insuline favorise le stockage de graisses et la sécrétion de leptine. Concernant les phénomènes pubertaires, la leptine a un rôle permissif. Elle ne déclenche pas la transition pubertaire, mais lui permet de se dérouler une fois un seuil atteint. Régulation neuroendocrine de la balance énergétique. Le mécanisme par lequel la lepine intervient dans le déclenchement de la puberté commence à être déchiffré. Il existe une intrication entre régulation centrale de la balance énergétique et régulation gonadotrope. La kisspepine est au centre de cette régulation. Interaction entre les régulations neuroendocrines de la balance énergétique et gonadotrope Deux neuropeptides, tous deux exprimés dans les neurones hypothalamiques infundibulaires, sont essentiels dans la régulation de la balance énergétique. Le premier est le neuropeptide Y. Puissant orexigène, il stimule la prise alimentaire. Le deuxième peptide est l’α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH), dont la synthèse est contrôlée par le gène de la pro-opio-mélano-cortine (POMC). L’α-MSH a des propriétés anorexigènes. Neuropeptide Y et α-MSH agissent en équilibre et contrôlent la prise alimentaire et le poids corporel. Cette balance module le taux de leptine, qui est le reflet de la masse adipeuse. Au niveau infundibulaire, la leptine participe à la régulation de la sécrétion de GnRH (figure 5). En effet, elle stimule la sécrétion de GnRH par un double mécanisme (figure 5). Elle stimule l’α-MSH, qui elle-même stimule la sécrétion de kisspeptine ; inversement, elle inhibe la libération de neuro-peptide Y, qui lui est inhibiteur de la sécrétion de kisspeptine. Dans les deux cas, on aboutit à une stimulation de la sécrétion de kisspeptine et de GnRH. Figure 4. Interaction entre les régulations neuroendocrines de la balance énergétique et gonadotrope. La lepine régule la sécrétion de deux neuropeptides, qui agissent en balance, et ont un rôle important dans la régulation métabolique : le neuropeptide Y, orexigène, et l’α-MSH, anorexigène. Ces deux peptides agissent également sur les neurones à kisspepine, donc in fine, sur la sécrétion de GnRH. Figure 5. Lepine et kisspepine. La lepine reflète la masse de tissu adipeux, donc la réserve énergétique. Elle stimule la sécrétion de kisspepine au niveau hypothalamique. Un taux seuil de réserve énergétique doit être atteint pour permettre le déclenchement des phénomènes pubertaires. En résumé La sécrétion pulsatile de kisspeptine est un élément clé de la régulation de la sécrétion de GnRH. Elle est elle-même déterminée par la balance de sécrétion de neurokinine B et de dynorphine, qui agissent par autostimulation sur les neurones à kisspeptine (neurones KNDy). La mise en route de la sécrétion de kisspeptine marque le démarrage de la puberté. Les neurones KNDy reçoivent des afférences de l’ensemble du cerveau. Ils sont en particulier l’interface entre régulation métabolique et régulation gonadotrope. Les deux principaux neuropeptides qui régulent l’équilibre métabolique, le neuropeptide Y et l’α-MSH, interviennent dans la régulation de la sécrétion de kisspeptine. C’est à ce niveau que s’exerce le contrôle permissif de la leptine qui permet le démarrage des phénomènes pubertaires lorsque le poids critique de l’individu est atteint.

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