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Endocrinologie

25 sep 2020

Le fœtus : cible privilégiée des perturbateurs endocriniens environnementaux

Laura Gaspari, Françoise Paris, Nicolas Kalfa, Samir Hamamah, Charles Sultan, Montpellier, Marie-Odile Gobillard-Soyer, Paris

Ces dernières années, de nombreuses données cliniques, épidémiologiques et expérimentales ont contribué à faire émerger le rôle crucial de l’environnement intra-utérin dans la croissance et le développement ultérieur de l’individu(1). L’impact de l’exposition fœtale aux perturbateurs endocriniens environnementaux (pEE) est venu renforcer le concept de l’origine fœtale d’une pathologie à l’âge adulte(2).

Le placenta = barrière : filtre ou éponge ? Il est admis que le développement du fœtus dépend en grande partie de la formation adéquate du placenta et notamment de son système vasculaire, au début de la vie intra-utérine. Contrairement au dogme généralement admis, le placenta ne représente pas une « barrière » de protection : il est apparu récemment que de nombreux PEE traversent le placenta pour impacter le fœtus et l’ensemble des organes et des tissus(3). Dans un travail publié récemment, Van Overmeire et coll. rapportent la présence de pesticides, de plasifiants, de retardateurs de flamme, de composés de filtres UV, de parabènes (cosmétiques) au sein de placentas humains(4). Parmi les milliers de PEE qui contaminent la femme enceinte, à travers l’eau qu’elle boit, l’air qu’elle respire(3), les nutriments qu’elle ingère et les produits qu’elle adsorbe, un grand nombre d’entre eux risquent d’impacter le fœtus(5) ; il y a quelques années, une étude américaine rapportait, en effet, la présence de 287 PEE dans le sang du cordon de nouveau-nés, reflétant le niveau de la contamination fœtale. Depuis, ces données ont été confortées par plusieurs études qui ont toutes étayé la vulnérabilité de la vie fœtale, la susceptibilité des premiers mois de la vie intrautérine pour le développement et la croissance du fœtus. De plus, à partir d’études épidémiologiques et expérimentales, il est apparu que la vie fœtale(6) était déterminante pour l’avenir clinique de l’enfant comme celui de l’adulte. On comprend dès lors pourquoi toute contamination fœtale par des PEE est susceptible d’entraver son développement somatique, psychomoteur et ses capacités de reproduction(7), illustrant le concept de l’origine fœtale de la pathologie à l’âge adulte (figure 1). Figure 1. Le concept de l’origine fœtale d’une pathologie à l’âge adulte Il faut également préciser qu’à partir de modèles animaux, de cultures de trophoblastes ou d’explants, les PEE sont capables de réduire, voire d’inhiber la formation du placenta et de son système vasculaire, par apoptose cellulaire secondaire à une augmentation du stress oxydant. Il faut désormais considérer que les PEE impactent le développement du fœtus à travers 2 mécanismes : en altérant la placentation, c’est à-dire le système vasculaire support de la croissance fœtale(8) ; en perturbant l’équilibre hormonal, indispensable à la différenciation et à la croissance du système nerveux, des glandes endocrines, exocrines, du issu adipeux... La contamination fœtale par les PEE joue un rôle fondamental dans la reprogrammation épigénétique(9,10) : méthylation de l’ADN, expression de miRNA, etc. Perturbateurs endocriniens environnementaux Ce sont des substances chimiques (ou un mélange de substances) fabriquées par l’homme, qui altèrent les fonctions du système endocrinien et induisent des effets nocifs sur la santé d’un organisme intact, de ses descendants ou au sein de sous-populations. La production de ces substances chimiques a augmenté de manière exponentielle depuis les années 2000. L’agence américaine de l’environnement estime qu’il existe plus de 100 000 substances, dont près de 10 000 sont considérées comme des PEE que nous inhalons, ingérons, respirons, manipulons. Il s’agit de pesticides, de plastiques (bisphénol A, phtalates), de cosmétiques, d’estrogènes de synthèse, de métaux lourds, de nanoparticules… La difficulté de matérialiser la contamination par les PEE tient au fait qu’ils sont inodores, incolores, et insipides. Cette épidémie silencieuse, insidieuse et sournoise est d’autant plus nocive qu’elle survient pendant la vie fœtale et qu’elle s’exprimera des mois, des années plus tard. Principales conséquences cliniques de la contamination intra-utérine Il s’agit : en période néonatale : malformations des organes génitaux externes chez le garçon (hypospadias, micropénis, cryptorchidie), retard de croissance intra-utérin ; pendant l’enfance : retards de développement psychomoteur (troubles du spectre autistique), obésité, puberté précoce chez la fille ; chez l’adulte : réduction de la spermatogenèse (figure 2), risque de cancer du tesicule, insuffisance ovarienne prématurée, SOPK, endométriose, risque de cancer du sein, chez la femme (figure 3), syndrome métabolique, diabète de type 2, maladies cardiovasculaires, maladies hépatiques, maladie de Parkinson, cancers hormono-dépendants. Voilà pourquoi cette période de vulnérabilité maximale que représente la vie intra-utérine imposerait une protection rigoureuse contre cette agression chimique de grande ampleur. En effet, depuis quelques années, la pollution de l’homme et de l’écosystème par les perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) est apparue comme un problème de santé publique de premier plan. Figure 2. Conséquences de la contaminaion du tesicule fœtal par le PEE : le syndrome de dysgénésie tesiculaire.   Figure 3. Acion des PEE sur le développement de l’ovaire et la maturaion folliculaire (vie fœtale/adulte). Discussion Véritable scandale sanitaire, économique, social, éthique et juridique, la pollution fœtale par les PEE impacte le développement de l’homme, contribue à l’explosion des maladies chroniques chez l’adulte et représente une singulière préoccupation pour les générations futures. Pourtant, l’exemple de la contamination délibérée par l’agent Orange au Vietnam, un puissant pesticide, comme celui du scandale du distilbène, un xénoestrogène, « médicament » prescrit à des milliers de femmes enceintes, aurait dû alerter les médecins, autant que les citoyens et les responsables politiques, sur les dangers des PEE chez la femme enceinte. En effet, dans les années qui suivirent l’épandage aérien de l’agent Orange (dioxine), lors de la guerre américano-vietnamienne, des malformations multiples et des cancers ont été observés chez des milliers d’enfants. De plus, cet impact persiste pendant plusieurs générations. La prescription inconsidérée du disilbène (DES), un xénoestrogène, à des millions de femmes enceintes dans le but de maintenir une grossesse à risque, a généré de nombreuses malformations des organes génitaux internes et externes chez les descendants, un risque élevé de cancer du vagin chez des adolescentes de mères DES, et plusieurs autres anomalies du développement somatique ou psychique. La transmission transgénérationnelle de cette contamination fœtale, bien analysée chez l’animal, commence à être documentée chez l’homme(11) et soulève parmi des experts de la santé environnementale une interrogation tout à fait légitime pour l’avenir des générations futures. Malgré l’existence de ces deux scandales sanitaires historiques, véritables « modèles cliniques expérimentaux » de la contaminaion de l’homme par les pesicides/PEE, nous n’avons pas eu la pertinence de tirer les leçons qui s’imposaient… L’inquiétude grandissante des médecins, des chercheurs, des citoyens tient d’abord au vaste terrain d’action des PEE(12) : initialement décrits comme des produits chimiques susceptibles de perturber l’équilibre androgène/estrogène, ces polluants sont également capables d’altérer la fonction thyroïdienne (notamment pendant la vie fœtale), l’équilibre métabolique, immunologique, l’activité du microbiote et, last but not least, les phénomènes de croissance et de différenciation cellulaire, impliqués dans le développement de cancers. Ils échappent de plus aux principes de toxicologie classique où la dose fait le poison ; ils peuvent présenter une action synergique et amplificatrice (effet cocktail) et s’accumuler dans le tissu adipeux pendant des années pour certains entre eux. Alors que la Charte de l’environnement imposait à chaque homme le droit de vivre dans un environnement équilibré et respectueux de la santé, que l’OMS précise que l’environnement représente l’un des déterminants de notre santé, rares sont ceux qui ont été sensibilisés aux alertes de Hans Jonas, qui annonçait, il y a près de 50 ans, que l’absence de préservation de notre environnement consituait un crime à l’encontre des généraions à venir. Ajoutons qu’en France, la garantie des droits des enfants impose une observance rigoureuse de la protection du fœtus. Si l’on ajoute le risque d’une transmission transgénéraionnelle des conséquences des pesicides, on mesure à sa juste valeur l’urgence d’une réflexion éthique que devrait susciter la polluion par les pesicides et autres perturbateurs endocriniens. Nous sommes redevables pour les générations futures du désastre à venir. Enfin, l’évaluation de cette pollution se heurte à un système juridique, confronté à l’incapacité d’établir un lien de causalité, un lien entre exposition et effet. Repenser les voies classiques d’action en responsabilité devient, pour les experts, une priorité. Face à cette situation, la stratégie de communication de l’industrie des pesticides reste inchangée. Ses dirigeants continuent d’ignorer/de minimiser les dangers pour l’homme et la nature. Véritables marchands de doute, ils n’hésitent pas à financer de pseudo-travaux scientifiques afin de créer une fausse impression de controverse ! Ce lobby de pesticides, à coup de millions d’euros, a réussi à développer une véritable école du mensonge : ils osent garantir l’innocuité des produits chimiques, utilisent l’argument éhonté d’une réduction de la production agricole en cas de limitation de l’utilisation de pesticides, ils continuent d’évoquer un chantage à l’emploi, une absence d’alternative aux pesticides. Pourtant, l’agriculture raisonnée, ou biologique, n’a pas altéré la production agricole ni l’équilibre budgétaire de certains pays, comme le Danemark, qui ont eu l’intelligence de privilégier la protection de l’environnement et la santé des citoyens. En attendant, un engagement individuel et collectif s’impose. Ne pas se résigner, favoriser une alternative écologique, développer des substituts aux pesticides. Conclusion Les données cliniques, épidémiologiques et expérimentales sont suffisamment solides pour imposer une prise de conscience urgente de la gravité des conséquences de la pollution environnementale dans la population et plus particulièrement pour les femmes enceintes. Les autorités politiques doivent en tirer les conclusions qui s’imposent et privilégier une hygiène chimique, si nous voulons protéger le développement normal du fœtus, l’avenir de nos enfants et celui des générations futures.

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