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Grossesse

08 mar 2019

Hyperprolactinémie : pourquoi et comment traiter ?

Carine COURTILLOT, service d’endocrinologie et médecine de la reproduction, Hôpitaux Universitaires La Pitié-Salpêtrière-Charles Foix, Paris

Le rôle principal de la prolactine est d’assurer la lactation chez la femme. La sécrétion de prolactine est sous le contrôle principal du tonus inhibiteur de la dopamine d’origine hypothalamique. Toute interruption de ce tonus inhibiteur, qu’elle soit fonctionnelle (médicaments) ou organique (lésion de la région hypothalamo-hypophysaire) peut provoquer une hyperprolactinémie. Les principales autres causes pathologiques d’hyperprolactinémie sont les prolactinomes et l’insuffisance rénale chronique. Il existe des situations où la prolactine est élevée de façon physiologique, lors de la grossesse ou pendant l’allaitement. L’hyperprolatcinémie entraîne une diminution de la kisspepine-1 et de ce fait, une diminution de la sécrétion de GnRH, responsable d’une insuffisance gonadotrope ayant pour conséquences une hypoestrogénie chronique et une infertilité.

Le dosage de la prolactine ne nécessite qu’une seule prise, pas forcément à jeun ; les tests dynamiques ne sont jamais nécessaires. En cas d’hyperprolactinémie sans signe clinique, il faut éliminer un faux positif lié à une banale et fréquente macroprolactinémie qui n’est pas pathologique. Au contraire, devant un adénome hypophysaire volumineux avec une prolactine peu élevée, il faut éliminer un faux négatif dû à un effet crochet. La prise en charge de l’hyperprolactinémie dépend de son étiologie, du statut ménopausique ou non de la femme et d’un éventuel désir de grossesse. Le traitement médical de première intention repose sur la cabergoline, agoniste dopaminergique de longue durée d’action, plus efficace et mieux toléré que les autres. Son innocuité tant sur le plan cardiaque que pendant la grossesse a été démontrée Quelle est la physiologie de la prolactine ? (figure 1) La prolactine (PRL) est synthétisée et sécrétée par les cellules hypophysaires lactotropes. Cette synthèse et cette sécrétion sont sous le contrôle du tonus inhibiteur de la dopamine d’origine hypothalamique, qui traverse le système veineux portal pour agir sur les récepteurs D2 des cellules lactotropes. La synthèse et la sécrétion de PRL sont simulées par les estrogènes, la TRH (thyrotropin releasing hormone), l’EGF (epidermal growth factor), les antagonistes du récepteur à la dopamine et plus largement par tout ce qui interfère avec le tonus inhibiteur dopaminergique. Le rôle principal de la PRL dans l’espèce humaine est d’induire et de maintenir la lactation en simulant la prolifération et la différenciation des cellules mammaires. La PRL joue également un rôle dans le développement de la glande mammaire à la puberté, mais aussi dans la reproduction (rôle sur l’ovaire, l’utérus). Son implication est aussi démontrée chez l’animal, dans la croissance, le développement, le comportement, l’osmorégulation et l’immunomodulation. Figure 1. Rôles physiologiques de la PRL. Quelles sont les causes d’hyperprolactinémie ? (figure 2) L’hyperprolactinémie peut être physiologique, comme lors de la grossesse ou pendant l’allaitement. De nombreuses substances pharmacologiques peuvent être responsables d’une hyperprolactinémie par le biais de divers mécanismes. Ainsi, un certain nombre de neuroleptiques bloquent les récepteurs à la dopamine. Certains antidépresseurs induisent une inhibition sérotoninergique des neurones à dopamine. Des médicaments gastro-intesinaux, comme la cimétidine ou le métoclopramide sont antidopaminergiques. Plusieurs molécules ani-hypertensives (la méthyldopa, la réserpine, le vérapamil) diminuent la synthèse de dopamine. Les opiacés sont également pourvoyeurs d’hyperprolactinémie. La liste n’est pas exhaustive, et on n’oubliera pas les estrogènes qui simulent directement la croissance des cellules lactotropes et la sécrétion de PRL. L’hypothyroïdie profonde, par le biais de l’augmentation de la TRH, augmente aussi la sécrétion de PRL. L’insuffisance rénale chronique, par le biais notamment de la diminution de sa clairance rénale, augmente les taux circulants de PRL. Figure 2. Éiologies des hyperprolacinémies (d’après Huang W. et Molitch ME ; Am Fam Physician 2012). Toutes les pathologies entraînant des lésions suprasellaires et infundibulaires, interférant avec le transport de la dopamine hypothalamique, via le système porte, vers l’hypophyse, sont responsables d’une hyperprolactinémie dite « de déconnexion ». Enfin, les prolactinomes, tumeurs impliquant les cellules lactotropes antéhypophysaires, sont une des principales étiologies d’hyperprolactinémie (figure 3). Figure 3. Images IRM de prolacinomes. Quelles sont les conséquences d’une hyperprolactinémie ? (figure 4) Les signes cliniques de l’hyperprolactinémie sont les troubles du cycle (spanioménorrhée, aménorrhée), la galactorrhée et l’infertilité. Dans les causes hypophysaires, on retrouve classiquement des céphalées et parfois des troubles visuels en cas de tumeur comprimant les voies optiques. Figure 4. Conséquences de l’hyperprolacinémie (d’après(1)). L’hyperprolactinémie est responsable d’un hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel, ayant comme conséquences une infertilité anovulatoire et une hypoestrogénie chronique. Cette dernière peut être responsable, au long cours, d’une déminéralisation osseuse, notamment. On sait depuis longtemps que l’hypogonadisme hypogonadotrope est dû à une diminution de la synthèse hypophysaire des gonadotrophines (FSH, LH) par le biais d’une diminution de la synthèse et de la pulsatilité de la GnRH hypopthalamique. Cependant, ce n’est que récemment qu’a été mis en évidence le lien entre PRL et diminution du GnRH(1). En effet, les neurones à GnRH n’expriment pas le récepteur de la PRL. Des travaux récents ont montré que la PRL se fixe à son récepteur au niveau des neurones à Kisspeptine et diminuent ainsi la production de Kisspeptin 1 par ces neurones. Les neurones à Kiss peptine stimulant  les neurones à GnRH, la diminution de Kiss1 entraîne une diminution de la production de GnRH. Comment doser la prolactine ? Les recommandations récentes ont simplifié les conditions de prélèvement de la prolactine(2). Une seule mesure est nécessaire, à n’importe quelle heure de la journée, à jeun ou non, en évitant simplement les traumatismes veineux. Les tests dynamiques ne sont jamais nécessaires. En cas de doute, on pourra renouveler le prélèvement après la pose d’un cathéter et 20 minutes de repos. L’hyperprolactinémie est définie par un taux de prolactine supérieur à la limite supérieure de la norme du laboratoire, en général entre 20 et 25 ng/ml chez la femme. En cas d’hyperprolactinémie sans symptôme clinique, il conviendra de rechercher une macroprolactine. En effet, la prolactine circule dans le sang sous plusieurs formes (figures 5 et 6) : – une forme libre, monomérique, qui est la forme active et représente 60 à 90 % de la prolactine circulante ; – une forme dimérique, dite « big-prolactine », qui est inactive et représente 15 à 30 % de la prolactine circulante ; – une forme polymérique ou liée à des immunogobulines, dite « big-big-prolactine » ou macroprolactine, qui est inactive et représente jusqu’à environ 10 % de la prolactine circulante. Figure 5. Macroprolacinémie (d’après(3)). Figure 6. Causes de faux posiifs et de faux négaifs lors du dosage de la prolacine (d’après(4)). Le dosage de la prolactine peut être faussé par la présence de ces macromolécules de prolactine, mais il est simple et peu coûteux de s’affranchir de ce problème, en utilisant une technique de précipitation au polyéthylène-glycol (PEG) qui permet de ne doser que la forme active de la prolactine(3). Une fois la macroprolactinémie mise en évidence, il n’est pas nécessaire de contrôler le dosage de prolactine car il s’agit d’une situation physiologique banale. Lorsqu’au contraire, on est surpris devant l’existence de signes cliniques d’hyperprolactinémie et d’un volumineux adénome hypophysaire avec un taux de prolactine peu élevé en regard, il faut toujours penser à une erreur de dosage liée à l’effet crochet. En effet, lorsque les taux de prolactine sont très élevés, il peut exister une saturation des sites de fixation sur les anticorps servant au dosage, conduisant à un résultat faussement négatif (figure 6). La solution simple pour s’affranchir de ce problème est de procéder à une dilution de l’échantillon avant de pratiquer le dosage(4). Il est important d’avoir cela en tête et de demander cette dilution à chaque fois que l’on est surpris par un taux « trop bas » de prolactine, afin de ne pas méconnaître un diagnostic de macroprolactinome dont la prise en charge thérapeutique n’est pas la même que celle d’un macroadénome non sécrétant, avec éventuellement une hyperprolactinémie de déconnexion. Quel bilan faire devant une hyperprolactinémie ? (figure 7) Figure 7. Bilan à réaliser devant la découverte d’une hyperprolacinémie. Devant un dosage de prolactine élevé, notamment en l’absence de troubles du cycle, il faut éliminer une macroprolactinémie. Ensuite, il faut par un interrogatoire minutieux, rechercher la prise de médicaments hyperprolactinémiants. Si tel est le cas, il faudra discuter la possibilité d’arrêter ce traitement de façon à pouvoir contrôler la prolactine à distance. Si un tel arrêt n’est pas envisageable, il faudra alors réaliser une IRM hypophysaire afin d’éliminer une lésion de la région hypothalamo-hypophysaire. Il faut toujours penser à rechercher une situation d’hyperestrogénie, qui pourrait expliquer l’hyperprolactinémie modérée. On vérifiera donc l’absence de grossesse, d’allaitement, de prise de pilule estroprogestative ou de traitement hormonal substitutif contenant des estrogènes. Il conviendra d’éliminer une insuffisance rénale chronique ainsi qu’une hypothyroïdie périphérique profonde. Enfin, on réalisera une IRM hypophysaire à la recherche d’un microprolactinome, d’un macroprolactinome, d’une section de tige, d’un kyste de la poche de Rathke ou de toute autre lésion hypothalamo-hypophysaire pouvant être responsable d’une hyperprolactinémie de déconnexion. Comment traiter une hyperprolactinémie ? Le traitement de l’hyperprolactinémie dépend de la cause(2). • En cas d’hyperprolactinémie médicamenteuse, on envisagera d’abord l’arrêt du traitement avec éventuellement un changement de molécule pour un traitement non hyperprolactinémiant. Si l’arrêt du médicament hyperprolacinémiant n’est pas envisageable, deux cas de figure : – soit il est possible d’adjoindre un traitement par agoniste dopaminergique, – soit ce n’est pas possible et, dans ce cas, il faudra envisager un traitement estrogénique substitutif pour pallier les conséquences de l’hypoestrogénie chronique. En effet, dans le cas des traitements psychiatriques hyperprolactinémiants, comme les neuroleptiques, l’agoniste dopaminergique risque d’aggraver le tableau psychiatrique ; il conviendra donc de bien peser la balance bénéfices-risques d’un traitement par agoniste dopaminergique avec le psychiatre. • Dans le cas d’un adénome à prolactine, la prise en charge dépend de la taille de l’adénome et du statut ménopausique ou non de la femme (figure 8). Figure 8. Prise en charge d’un prolacinome. – S’il s’agit d’un macroprolactinome, que la femme soit ménopausée ou non, le traitement de première intention sera toujours la mise en route d’un traitement agoniste dopaminergique. –  S’il  s’agit  d’un  microprolactinome, 3 situations : • la femme est non ménopausée et souhaite une grossesse : on proposera en première intention un traitement par agoniste dopaminergique ; • la femme est non ménopausée et ne souhaite pas de grossesse : on proposera une contraception estroprogestative (qui permettra de corriger la carence estrogénique) ; • la femme est ménopausée : il n’y a pas d’indication à traiter puisque le volume de l’adénome n’est pas menaçant et que les conséquences de l’hyperprolactinémie sur l’axe gonadotrope ne sont plus une préoccupation. Il n’y a bien sûr pas de contre-indication à un traitement hormonal substitutif de la ménopause. Les agonistes dopaminergiques ont 2 foncions : la diminution de la sécrétion de prolactine et la diminution du volume tumoral. L’objectif est la restauration de la fonction gonadotrope chez la femme non ménopausée ; si ce n’est pas le cas, il faudra discuter la mise en place d’un traitement substitutif estroprogestaif. Parmi les agonistes dopaminergiques disponibles, celui à utiliser en première intention est la cabergoline (Dostinex®) car il est le plus efficace, le mieux toléré et présente une longue durée d’action autorisant des prises hebdomadaires. Il présente donc l’avantage d’une meilleure observance. De plus, il a maintenant bien été démontré qu’aux doses utilisées en endocrinologie, il n’y a pas de risque de valvulopathie(5-6). Il n’est donc pas nécessaire de surveiller l’échographie cardiaque. Enfin, la littérature est très rassurante quant à son utilisation pendant la grossesse. Il est recommandé d’arrêter la cabergoline dès le diagnostic de grossesse, sauf en cas de macroprolactinome menaçant les voies visuelles, auquel cas le traitement sera poursuivi. La prise de cabergoline empêche évidemment l’allaitement, mais si ce traitement n’est pas nécessaire pendant la grossesse, il n’y a pas de contre-indication à l’allaitement et le traitement pourra être repris après le sevrage. Si la cabergoline est mal tolérée ou inefficace malgré une augmentation des doses, on pourra la remplacer par le quinagolide (Norprolac®), voire par la bromocripine (Parlodel®), mais ce dernier est souvent mal toléré. La chirurgie d’un prolactinome peut se discuter en cas d’intolérance ou d’inefficacité réelle des agonistes dopaminergiques.

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