Préservation de la fertilité et cancer du sein

Deux mécanismes sont impliqués dans l’infertilité après traitement du cancer du sein : – la réduction du stock de follicules primordiaux par la chimiothérapie(7) ; – le vieillissement ovarien physiologique des femmes chez lesquelles le projet de grossesse va devoir être différé d’au moins 2 à 5 ans selon l’hormonosensibilité de la tumeur(8). Ce dernier point est loin d’être négligeable quand on sait que la moyenne d’âge au diagnostic chez les femmes de moins de 40 ans est de 32,9 ans(9). En conséquence, un nombre croissant de femmes en âge de procréer, chez qui est porté le diagnostic de cancer du sein va chercher à mettre en place des mesures en vue de préserver leur future fertilité avant l’initiation des traitements. Dès lors, plusieurs options se sont développées pour ces patientes : – la cryopréservation ovocytaire et/ou embryonnaire après stimulation ovarienne ou sans administration de gonadotrophines exogènes par maturation ovocytaire in vitro ; – la suppression ovarienne par administration d’agonistes de la GnRH ; – la cryopréservation de tissu ovarien. Cependant, il est clairement établi qu’à ce jour, la seule procédure considérée comme non expérimentale reste la cryopréservation embryonnaire obtenue après administration de FSH exogène.     Fertilité après chimiothérapie, hormonothérapie et radiothérapie   Effets de l’âge   La traduction de l’altération de la fonction ovarienne est variable, allant de l’irrégularité menstruelle, l’aménorrhée transitoire, l’infertilité, jusqu’à l’insuffisance ovarienne prématurée(10). L’évaluation objective de la fonction ovarienne repose, in fine, sur le taux de grossesses cliniques et de naissances vivantes. Alors que ce paramètre représente l’objectif final, l’intervalle de temps entre chimiothérapie et grossesse est tel que ces données sont peu disponibles dans la littérature. Après le traitement d’un cancer du sein, l’incidence des naissances spontanées est faible, 8 %, parmi les femmes de moins de 35 ans(11). Elle diminue avec l’âge, 6 % avant 40 ans(12), et 3 % avant 45 ans(13). Parmi 5 725 patientes de moins de 45 ans suivies à long terme au Danemark, 173 naissances vivantes, soit 3 %, ont été observées(14). L’incidence de l’aménorrhée définitive après traitements systémiques pour cancer du sein varie amplement, mais semble corrélée à l’âge au moment de l’exposition aux agents utilisés et à leur dose cumulative. En effet, chez la femme préménopausée de plus de 30 ans, l’incidence de l’aménorrhée post-thérapeutique varie de 13 à 68 %(15,16). Par ailleurs, l’impact de la chimiothérapie pour cancer du sein sur la fertilité est également extrêmement influencé par le statut folliculaire ovarien de la patiente préalablement au traitement. Ainsi, il convient, chez les patientes en âge de procréer, devant être exposées à une chimiothérapie et/ou à une hormonothérapie dans le cadre d’un cancer du sein, d’évaluer avec précision la réserve ovarienne par des dosages hormonaux sériques de FSH, LH, estradiol et d’hormone antimüllérienne (AMH) associés à un compte folliculaire antral échographique(17). Outre l’induction d’une apoptose folliculaire et des dommages vasculaires, la diminution du stock de follicules primordiaux secondaire à la chimiothérapie pourrait impliquer la théorie du « burn-out ». Ainsi, lorsque les ovaires sont exposés à la chimiothérapie, les follicules en croissance sont détruits, réduisant la production de facteurs de croissance paracrines inhibiteurs du recrutement folliculaire initial, telle l’AMH. En effet, un déficit en AMH est à l’origine d’une activation des follicules primordiaux, d’une atrésie et d’une perte folliculaire prématurée(15).   Effets de la chimiothérapie   L’aménorrhée après traitement anticancéreux peut être permanente, partielle ou définitive. Finalement, un grand nombre de patientes présente une réduction du stock de follicules primordiaux associée à une irrégularité menstruelle et des perturbations des paramètres hormonaux sans aménorrhée(15). L’atteinte est variable selon plusieurs paramètres désormais connus : – l’âge est un facteur aggravant. L’atteinte ovarienne augmente avec l’âge, comme l’atteste l’essai NSASBP B-30 avec un taux de reprises de cycles de 45,3 % avant 40 ans 10,9 % entre 40 et 50 ans, et de 3,2 % au-delà(18) ; – les agents de chimiothérapie ont des conséquences inégales. Les plus toxiques sont les alkylants (cyclophosphamide), le cisplatine et l’adriamycine. L’imputabilité de chacun est difficile à préciser compte tenu des associations de produits, qui, elles-mêmes, potentialisent les répercussions sur la fonction ovarienne(19) ; – les patientes traitées avec des agents alkylants tels que le cyclophosphamide sont les plus à risque de présenter une toxicité ovarienne et une insuffisance ovarienne prématurée post-chimiothérapie. Une analyse chez des femmes asiatiques traitées par cyclophosphamide/méthotrexate/5-fluorouracile (CMF) ou fluoraouracile/épirubicine/cyclophosphamide (FEC), entre 1995 et 2000, a rapporté un taux d’aménorrhée de 16,2 % chez les femmes de moins de 40 ans et de 85,3 % chez les femmes de plus de 40 ans(20). Les protocoles de chimiothérapie basés sur les antracyclines telles que la doxorubicine/cyclophosphamide permettent de combiner une antracycline à une dose plus faible d’agent alkylant avec pour objectif de réduire le risque d’insuffisance ovarienne prématurée(21). Le risque relatif de gonadotoxicité lié à l’adjonction de taxane à une anthracycline est moins bien défini. Cependant, la durée d’aménorrhée semble s’allonger lorsque ces molécules sont associées au traitement habituel(22) ; – l’incidence de l’aménorrhée définitive avec un traitement associant cyclophosphamide suivi de taxane comparativement à l’administration de cyclophosphamide seul, paraît augmenter chez les femmes de plus de 40 ans, ce qui démontre bien que l’âge est un des principaux facteurs prédictifs de la survenue d’une aménorrhée post-chimiothérapie(16) ; – la dose cumulative et, par conséquent, la durée de chimiothérapie sont proportionnelles au taux d’aménorrhée : 10-33 % avec un cycle de CMF, 33-81 % avec 6 cycles, 61-95 % avec 12 cycles(23). L’adjonction de trastuzumab au protocole standard de chimiothérapie ne semble pas avoir d’influence sur le risque d’insuffisance ovarienne prématurée. Il est cependant à noter que ce traitement est contre-indiqué en cours de grossesse(24).   Effets de l’hormonothérapie   Les modulateurs sélectifs des récepteurs des estrogènes (SERM), tels que le tamoxifène, aux doses auxquelles ils sont utilisés chez les patientes présentant un cancer du sein, ne sont généralement pas à l’origine de perturbations de la fonction ovarienne. Cependant, le tamoxifène peut être à l’origine d’une irrégularité menstruelle chez certaines patientes, en particulier lorsqu’il est administré après une chimiothérapie(25,26). Bien qu’il n’existe pas, à ce jour, d’études permettant de conclure, il semble que l’hormonothérapie par antiestrogènes puisse être retardée pour permettre une grossesse après chirurgie et radiochimiothérapie, sans modifier le pronostic oncologique(27,28). Il est cependant important de noter que la grossesse est contre-indiquée en cours de traitement par tamoxifène, compte tenu des données animales qui ont montré un pouvoir tératogène de cette molécule, notamment en ce qui concerne les anomalies du tractus génital et l’augmentation du risque de tumeur mammaire(29,30).   Effets de la radiothérapie   Si les effets délétères de la radiothérapie délivrée sur le pelvis et la moelle, en termes de fonction ovarienne, sont bien documentés(31), les doses administrées dans le cadre du cancer du sein et le territoire irradié ne rendent pas compte d’un risque d’insuffisance ovarienne prématurée ni d’effets néfastes sur la fonction utérine(32,33).     Stratégies de préservation de la fertilité chez les patientes atteintes de cancer du sein   Il est désormais clairement établi que les jeunes patientes présentant un cancer du sein doivent être adressées dans des centres spécialisés pour bénéficier d’une consultation d’onco-fertilité. Cette dernière a pour objectif d’informer la patiente sur la gonadotoxicité des traitements et l’estimation de la fonction ovarienne post-traitement ainsi que sur les possibilités éventuelles de mettre en place des mesures de préservation de la fertilité. Idéalement, les patientes sont vues en consultation avant de débuter tout traitement ou éventuellement entre la chirurgie et l’initiation de la chimiothérapie, sans toutefois retarder cette dernière(34).   Administration d’un analogue de la GnRH en cours de chimiothérapie   La suppression ovarienne par administration d’un analogue de la GnRH, en cours de chimiothérapie, a été proposée comme une des modalités de préservation de la fonction ovarienne(35). Le rationnel est de considérer que la destruction par les agents chimiothérapeutiques des follicules engagés dans le processus de maturation est à l’origine d’une augmentation de la sécrétion de FSH via une perte du rétrocontrôle négatif. L’augmentation de cette hormone induirait à son tour l’entrée en croissance d’un certain nombre de follicules, alors exposés aux effets des traitements gonadotoxiques, à l’origine d’une déplétion folliculaire. Par conséquent, le fait d’administrer un analogue de la GnRH en effondrant les sécrétions sériques de FSH pourrait contrecarrer ce processus(36). Cependant, il est à noter que la FSH n’est active que sur les follicules à partir du stade antral et que les mécanismes impliqués dans l’entrée en croissance des follicules primordiaux sont, pour le moment, inconnus mais ne semblent pas impliquer cette hormone. De plus, il est bien établi que chez les jeunes filles prépubères dont les sécrétions de FSH par l’hypophyse sont extrêmement basses, la chimiothérapie est à l’origine d’un certain degré d’altération du stock folliculaire. Par conséquent, ces données rendent caduques la théorie d’un possible effet des agonistes de la GnRH dans le but de préserver la fonction ovarienne. D’autres hypothèses ont été avancées pour justifier l’effet protecteur du blocage ovarien : – diminution de l’exposition des ovaires aux produits toxiques, par l’hypo-estrogénie et l’hypoperfusion utéro-ovarienne qui en découle ; – up-régulation par le GnRH de la sphingosine 1 phosphate, molécule dont les effets antiapoptotiques ovariens sont prouvés en cas de chimiothérapie et/ou de radiothérapie. Cette dernière hypothèse semble la seule valable à l’heure actuelle(37). Si les données des premières études sur l’administration d’agonistes de la GnRH, en vue d’une préservation de la fertilité, ont donné des résultats contradictoires, il semble de plus en plus probable qu’il n’y ait pas d’efficacité de cette classe thérapeutique dans l’indication de maintenir une fonction gonadique intacte(38,39). Par ailleurs, ces molécules exposent à des effets indésirables notables tels que des bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale ainsi qu’une perte osseuse(40) en rapport avec l’hypo-estrogénie induite(41). À ce jour, l’utilisation des analogues de la GnRH en cours de chimiothérapie est considérée comme expérimentale, peu efficace et à ne pas pratiquer en dehors d’essais thérapeutiques(42).   Cryopréservation ovocytaire et/ou embryonnaire après simulation ovarienne   Actuellement, la seule stratégie de préservation de la fertilité considérée comme non expérimentale d’un point de vue scientifique, reste la cryopréservation embryonnaire après stimulation ovarienne. En effet, depuis la première naissance par fécondation in vitro, en 1978, environ 4 millions d’enfants sont issus de cette technique. Plus récemment, les progrès des techniques de cryopréservation ont permis la congélation d’ovocytes matures avec des taux de succès comparables à ceux obtenus avec des ovocytes frais, sans conséquence notable en termes de malformations et d’anomalies congénitales sur les plus de 1 000 enfants issus de cette technique(43,44). La principale limite de ces protocoles de stimulation ovarienne réside dans le fait de se trouver, dans le cadre du cancer du sein, dans une pathologie hormono - dépendante. En effet, l’administration de gonadotrophines exogènes conduit à des concentrations sériques d’estradiol supraphysiologiques qui atteignent 10 à 20 fois les taux obtenus au cours d’un cycle naturel(45). Les patientes sont, par conséquent, exposées au risque théorique de stimuler des cellules malignes porteuses de récepteurs des estrogènes. Un certain nombre de données suggère par ailleurs que les estrogènes peuvent également avoir un effet mitogénique indirect sur les tumeurs n’exprimant pas de récepteurs hormonaux, rendant la stimulation ovarienne potentiellement contreindiquée pour les patientes dans cette situation(46). À ce jour, l’influence ponctuelle, chez les femmes ayant un cancer du sein, de concentrations sériques élevées d’estrogènes reste mal déterminée. Cependant, le principe de précaution prévaut et il est non recommandé chez ces patientes d’envisager une stimulation ovarienne conventionnelle. Par conséquent, des protocoles de stimulation spécifiques ont été proposés associant l’administration de gonadotrophines exogènes à des molécules anti-estrogènes telles que le tamoxifène ou les inhibiteurs de l’aromatase, dans le but de réduire les concentrations d’estrogènes sériques ou l’effet direct des estrogènes sur ses tissus cibles(47,48). Ces protocoles permettent de recueillir un nombre d’ovocytes matures, comparable à celui obtenu avec des protocoles de stimulation ovarienne standard sans augmentation de l’incidence des récidives ni diminution de la survie chez les patientes traitées(49,50). Une des limites des protocoles de stimulation ovarienne est la nécessité de les initier en phase folliculaire précoce, ce qui pouvait être incompatible avec les délais requis pour débuter la chimiothérapie. Récemment, des protocoles de stimulation ovarienne, débutés quelle que soit la phase du cycle, ont été rapportés, en particulier, dans le cadre du cancer du sein. Plusieurs études ont montré que les délais nécessaires à la consultation d’oncofertilité et à la cryopréservation ovocytaire et/ou embryonnaire après stimulation ovarienne étaient tout à fait compatibles avec l’intervalle de temps laissé entre la chirurgie et le début du traitement gonadotoxique(51-53).   Cryopréservation de tissu ovarien   Le prélèvement de tissu ovarien en vue d’une future réimplantation constitue une option de choix pour les patientes devant bénéficier d’un traitement gonadotoxique urgent ou ayant des contre-indications à la stimulation ovarienne. La procédure consiste en un recueil chirurgical de tissu ovarien et la congélation de fragments de corticale contenant des follicules primordiaux ou primaires, peu sensibles à la congélation(41). Depuis la première naissance obtenue après greffe de tissu ovarien cryopréservé en 2004, dix-huit autres enfants sont issus de cette technique, dont au moins un dans un contexte de cancer du sein(54,55). Une des principales limites de cette technique concerne le risque de réintroduction de cellules malignes qui auraient été cryopréservées à l’intérieur des fragments de corticale ovarienne(54). Ce risque est particulièrement important pour les maladies hématologiques et dans certains cancers, notamment les cancers du sein à des stades relativement avancés(54,56-58). La place de la cryopréservation de fragments de corticale ovarienne chez la femme jeune atteinte de cancer du sein, est actuellement extrêmement discutée. En effet, il existe encore peu de données concernant la toxicité du protocole FEC-docétaxel sur la fertilité. De plus, il existe un risque d’amputation significative du stock folliculaire lors de toute ovariectomie chez une patiente de plus de 30 ans(59), pouvant nuire aux chances de récupération spontanée de la fonction ovarienne après la chimiothérapie. Ce risque est à mettre en balance avec les chances de grossesse après greffe, encore difficiles à définir. Enfin, les risques de réintroduire des cellules cancéreuses lors d’une greffe ultérieure sont également à prendre en considération, même s’il semble qu’en l’absence de maladie systémique, les micrométastases ovariennes soient très rares(60). Certaines équipes réservent désormais la congélation ovarienne aux patientes célibataires, en lieu et place de la congélation ovocytaire, ou aux patientes pour lesquelles la stimulation ovarienne type FIV n’est pas réalisable (problème de délais, chimiothérapie néoadjuvante, patientes RH+)(61). En France, d’après le registre national du GRECO, seules 2 à 3 % des cryoconservations ovariennes ont été réalisées dans un contexte de cancer du sein. Il pourrait être licite d’envisager de prélever des fragments isolés de corticale ovarienne afin de ne pas amputer la femme de son capital folliculaire en pratiquant une ovariectomie unilatérale complète. Enfin, cette technique peut s’associer, si elle doit être mise en place, à un recueil d’ovocytes immatures en vue d’une maturation ovocytaire in vitro.   Maturation ovocytaire in vitro   La maturation ovocytaire in vitro (MIV) semble être une technique de choix dans la stratégie de préservation de la fertilité chez la patiente porteuse d’un cancer du sein. En effet, les récents progrès de cette technique permettent désormais de concevoir son utilisation en vue d’une cryopréservation ovcytaire et/ou embryonnaire. Son intérêt, chez la femme jeune, porteuse d’une pathologie estrogénodépendante, réside dans l’absence de nécessité d’une administration de gonadotrophine exogène. Par conséquent, les concentrations d’estradiol sérique obtenues au cours d’un cycle de MIV correspondent à une phase folliculaire d’un cycle menstruel naturel(62). Théoriquement, cette technique permet par conséquent une cryopréservation ovocytaire et/ou embryonnaire sans favoriser le risque de prolifération de cellules tumorales(49,63). L’absence de délai avant de mettre en place le recueil d’ovocytes immatures permet de considérer cette technique à la fois dans le cadre de l’urgence en cas de nécessité de chimiothérapie néo-adjuvante ou entre la chirurgie et la chimiothérapie. La MIV peut être pratiquée quelle que soit la période du cycle avec des résultats similaires(64,65). Typiquement, le recueil ovocytaire est pratiqué 36 heures après l’administration d’une activité LH. Une des discussions qui subsiste reste l’intérêt de cette administration d’hCG, chez les patientes ne présentant pas un syndrome des ovaires polykystiques, a fortiori lorsqu’elles sont atteintes de pathologies tumorales mammaires dont les cellules peuvent exprimer le récepteur de la LHCG(66). Une des principales interrogations, en ce qui concerne la MIV, est le devenir à long terme de ces ovocytes et embryons cryopréservés après maturation in vitro. Par ailleurs, il sera fondamental dans le futur de comparer les résultats à court et à long terme de la MIV par rapport à la stimulation ovarienne avec coadministration d’anti-estrogènes chez des femmes désireuses de préserver leur fertilité.   Conclusion   La préservation de la fertilité est parfaitement envisageable pour la plupart des patientes présentant un cancer du sein. Il semblerait que des protocoles de stimulation ovarienne spécifiques combinant gonadotrophine exogène et molécules antiestrogènes puissent être utilisés chez ces patientes. Toutefois, leur utilisation est parfaitement expérimentale tout comme la cryopréservation de fragments de tissu ovarien. L’utilisation d’agoniste de la suppression ovarienne par agoniste de la GnRH ne semble pas efficace. La maturation ovocytaire in vitro avec cryopréservation ovocytaire et/ou embryonnaire pourrait être une option intéressante dans la stratégie de préservation de la fertilité de ces patientes.   Références sur demande : biblio@len-medical.fr