SOPK et hyperprolactinémie : coïncidence ou lien physiopathologique

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est une pathologie fréquente, car elle touche 5 à 10 % des femmes et 1 femme sur 3 consultant pour infertilité. Il est impliqué dans 90 % des dysovulations et 90 à 95 % des hirsutismes. Sa définition, pragmatique, est rappelée dans l’encadré ci­-dessous citant les critères de Rotterdam établis en 2003, qui sont toujours d’actualité.   Épidémiologie L’hyperprolactinémie touche 1 à 1,5 % des adultes dans la population générale et est responsable de 20­25 % des aménorrhées secondaires. C’est la deuxième cause d’infertilité par anovulation chez la femme après le syndrome des ovaires polykystiques. L’association des deux est historiquement décrite depuis les années 1950 et est diversement estimée : 3­20 % selon les études, qui portent sur de petites séries, la plupart anciennes(1,2). De plus, la recherche étiologique de l’hyperprolactinémie n’est pas toujours mentionnée, ce qui rend difficile l’interprétation des données. Syndrome des ovaires polykystiques (définition issue du consensus de Rotterdam, 2003). Deux critères requis sur les 3 : – oligo ou anovulation ; – hyperandrogénie clinique et/ou biologique ; – aspect échographique : vol. > 10 cm3; 12 follicules de 2 à 9 mm (en cours de réévaluation). À l’exclusion des autres pathologies (bloc surrénalien, hypercorticisme…) et hyperprolactinémie.   Tableau clinique Le tableau clinique commun est le trouble de l’ovulation : anovulation ou dysovulation, se traduisant par une aménorrhée ou une spanioménorrhée. Dans l’hyperprolactinémie, ce dernier peut s’accompagner d’une galactorrhée et de signes d’hypo­estrogénie, alors que, dans le SOPK, il s’accompagne plutôt de signes d’hyperandrogénie. Les signes cliniques et les étiologies de l’hyperprolactinémie sont rappelés figure 1. Figure 1. Hyperprolactinémie : signes cliniques, physiopathologie et étiologies.   Physiopathologie Ces deux pathologies endocriniennes ont deux mécanismes physiopathologiques différents : l’hyperprolactinémie est responsable d’un déficit gonadotrope par inhibition des neurones à kisspeptine entraînant une altération de la pulsatilité de la GnRH, indispensable à la sécrétion des gonadotrophines, elle ­même responsable de la cyclicité ovarienne. Quant au SOPK, sa physiopathologie est complexe et non complètement élucidée : il est admis qu’il résulte d’anomalies du fonctionnement ovarien avec un trouble de la croissance terminale et de la sélection­dominance du follicule, sous la dépendance de facteurs intriqués tels que l’hyperandrogénie, l’insulinorésistance, les facteurs génétiques, environnementaux et métaboliques (figure 2). Figure 2. SOPK : physiopathologie.   Dans le SOPK, il existe classiquement une sécrétion de LH augmentée et acyclique en raison d’une absence de régulation négative hypothalamique par la progestérone. Il a été suggéré que l’hyperestrogénie secondaire au SOPK pourrait favoriser la sécrétion antéhypophysaire de prolactine, créant une « hyperprolactinémie fonctionnelle », mais les rares études ne confortent pas cette hypothèse(1). De même, il n’existe pas d’argument solide pour évoquer une anomalie commune centrale responsable à la fois d’une hyperprolactinémie et d’une hypersécrétion apulsatile de LH retrouvée dans le SOPK. L’association des deux paraît donc plutôt fortuite.   Problèmes diagnostiques posés par l’association entre hyperprolactinémie et SOPK Le SOPK est défini après exclusion d’une hyperprolactinémie. Il faut donc, dans un premier temps, confirmer – ou infirmer – cette hyperprolactinémie et en chercher l’étiologie. • Tout d’abord, il est recommandé de contrôler le dosage au repos (à n’importe quel moment du cycle et de la journée). En cas d’hyperprolactinémie, il faut éliminer en premier une macroprolactinémie ou big­big­prolactine, fréquente, diversement détectée par les immunodosages disponibles en ville (retrouvée dans 20 et 40 % des hyperprolactinémies selon les études)(3). Il s’agit d’un complexe PRL­IgG qui augmente la demi­ vie de la PRL, et par conséquent sa concentration. Cette macroprolactinémie peut être recherchée par précipitation sur polyéthylène glycol (PEG) puis dosage de la PRL dans le surnageant par centrifugation. Le diagnostic de macroprolactinémie est posé si la PRL dans le surnageant est < 40 % du taux de PRL total. Cette technique est plus simple à réaliser et donne des résultats proches de la technique de référence : la chromatographie de filtration sur gel Sephadex®. L’étude d’Escobar(4) a retrouvé, par exemple, 8 hyperprolactinémies chez 109 patientes avec hyperandrogénie, dont 4 correspondaient à une macroprolactinémie. L’existence de troubles du cycle, qui peuvent être liés à plusieurs pathologies telles que le SOPK, le bloc en 21-hydroxylase, un hypogonadisme, etc., ne dispense pas de chercher une macroprolactinémie(5). • En cas d’hyperprolactinémie vraie confirmée, après avoir éliminé les causes classiques telles que la grossesse ou la prise médicamenteuse de psychotropes, il faudra réaliser une IRM hypophysaire afin de rechercher une pathologie tumorale, même en présence d’un tableau de SOPK sous-jacent. L’étude de Fhilo en 2007(6) a retrouvé, parmi 82 patientes SOPK, 13 hyperprolactinémies (16 %) (moy. : 104 pg/ml), parmi lesquelles 9 adénomes, 2 hyperprolactinémies sous estroprogestatif, 1 macroprolactinémie. Les 69 autres patientes SOPK avaient une PRL strictement normale (12,1 ± 5 pg/ml). L’auteur a donc conclu son article en soulignant la nécessité de rechercher une étiologie à l’hyperprolactinémie avant de la rapporter au SOPK. • Une hyperprolactinémie vraie peut masquer les signes cliniques d’un SOPK par inhibition de l’axe gonadotrope. En effet, un SOPK peut se révéler après normalisation de la prolactine par un agoniste dopaminergique : cliniquement, on aura une persistance de la spanioménorrhée ; biologiquement, on pourra observer une augmentation des androgènes et de la LH consécutive à la levée d’inhibition de l’axe gonadotrope. Une AMH élevée – peu dépendante de l’axe gonadotrope – peut évoquer d’emblée un SOPK sous-­jacent. • À l’inverse, en présence d’une anovulation et d’une hyperprolactinémie, les arguments pour rapporter l’anovulation à l’hyperprolactinémie sont : un taux d’estradiol bas, des androgènes bas, une AMH non augmentée, un compte de follicules antraux (CFA) non élevé et, surtout, une normalisation des cycles sous agoniste dopaminergique. Les outils tels que le dosage d’AMH, reflet du capital folliculaire, et l’échographie pelvienne avec CFA peuvent donc, dans certains cas, affiner le diagnostic.