Risques génétiques de cancers : que dire, que faire ?

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et son incidence est en progression constante. Si la grande majorité est sporadique et touche les femmes après 50 ans, on estime cependant que 5 à 10 % sont en rapport avec une prédisposition génétique et jusqu’à 25-40 % des cancers du sein diagnostiqués avant 35 ans. Le cancer de l’ovaire occupe en revanche le 6e rang des cancers chez la femme et 10 % d’entre eux peuvent être considérés comme étant héréditaires.   Cancers du sein et de l’ovaire héréditaires L’histoire familiale est un facteur de risque connu de longue date (tableau 1), mais dont les origines étaient restées obscures jusqu’au début des années 90 où les mutations de BRCA ont été découvertes.     BRCA 1 et 2 sont deux gènes dits « suppresseurs de tumeur » dont la transmission se fait sur un mode autosomique dominant avec une pénétrance variable. Ils codent pour des protéines qui interviennent dans la réparation du DNA et dans le maintien de l’intégrité du génome. BRCA 1 et 2 expliquent chacun environ 20 % des cas de cancers du sein d’origine génétique, alors que l’on retrouve des mutations de BRCA 1 dans près de 80 % des cancers de l’ovaire familiaux contre environ 15 % de mutations de BRCA 2. Il existe d’autres gènes ou syndromes héréditaires dans lesquels on retrouve un risque accru pour ces cancers, mais ils n’en expliquent qu’une faible proportion (tableau 2). Même si on découvre régulièrement de nouveaux gènes et de nouvelles mutations, pour plus de la moitié des cancers du sein héréditaires, les gènes impliqués restent encore inconnus.   Les femmes porteuses de mutations de BRCA 1 et 2 présentent un risque majeur de développer un jour un cancer du sein et un risque important de développer un cancer de l’ovaire (tableau 3).     Si dans la population générale, le risque cumulé sur la vie d’avoir un cancer du sein est d’environ 10 %, il s’élève à 60-80 %, selon les études, pour les femmes porteuses d’une mutation BRCA 1 et à peine moins pour celles ayant une mutation BRCA 2. Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare et touche environ 1 % des femmes de la population générale. Les patientes porteuses d’une mutation BRCA 1 ont un risque cumulé de développer un cancer de l’ovaire de près de 50 % et le risque est de 10-20 % pour celles ayant une mutation BRCA 2. Une autre particularité de ces cancers héréditaires est leur jeune âge de survenue et la fréquence du cancer du sein bilatéral.   Prise en charge des femmes à haut risque Une femme est considérée comme étant à haut risque lorsqu’elle a un risque d’au moins 2 fois celui d’une femme de la population générale (risque > 20 %). La première étape dans la prise en charge d’une femme appartenant à une famille dite à risque, sera de calculer son risque individuel d’être porteuse d’une mutation et celui d’avoir la maladie. Pour ce faire, il existe plusieurs modèles de calcul (Gail, Claus, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick) qui utilisent des paramètres, des données épidémiologiques et des méthodes statistiques différents. Ces logiciels, disponibles pour la plupart sur Internet, peuvent parfois être combinés dans certains programmes (CancerGene). Il existe un calcul de score plus simple, réalisable en consultation, permettant de poser l’indication d’un dépistage génétique (tableau 4).   Score < ou = à  5 : diagnostic mutationnel à faire 3-4 : « douteux » < 3 : pas de recherche génétique Il peut être pondéré en fonction de différents paramètres, comme la fiabilité des diagnostics, les degrés de parenté ou encore le nombre de personnes indemnes de cancer. Une femme est considérée comme étant à haut risque lorsqu’elle a un risque d’au moins 2 fois celui d’une femme de la population générale. Détection précoce des cancers chez les femmes à haut risque : recommandations françaises  Cancer du sein L’autopalpation régulière des seins n’est pas une méthode de dépistage efficace et de ce fait elle n’est pas recommandée. La palpation des seins lors d’un examen médical est, en revanche, très probablement bénéfique et elle est recommandée dès l’âge de 25 ans de façon semestrielle. En ce qui concerne la mammographie, même si elle peut être prise en défaut chez des femmes jeunes (ce d’autant qu’elles sont porteuses d’une mutation BRCA et ont de ce fait des seins souvent encore plus denses), elle garde un bon rendement compte tenu de la prévalence élevée du cancer du sein dans cette population. Elle est recommandée dès l’âge de 30 ans (au moins 5 ans avant l’âge du premier cancer du sein dans la famille) sur un rythme annuel. Concernant la polémique sur le risque accru d’induire un cancer du sein chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA lorsqu’elles subissent des mammographies répétées alors qu’elles sont encore jeunes, le débat semble clos. En effet, si personne n’a jamais démontré que ce risque était réel, en revanche, une très grande étude portant sur 3 200 femmes BRCA 1 et 2 récemment publiée n’a pas retrouvé ce risque. Tous les spécialistes de la question s’accordent à dire que les bénéfices d’un dépistage mammographique précoce et intensif restent largement supérieurs aux risques qu’il pourrait potentiellement induire. Concernant l’échographie, elle est recommandée dès 25 ans tous les 6 mois et représente un apport précieux chez les femmes jeunes aux seins denses. Son bénéfice est important en association aux autres méthodes de dépistage, dont elle augmente la sensibilité. L’IRM, quant à elle, est actuellement recommandée à titre systématique chez ces femmes sur un rythme annuel (sans consensus sur l’âge de début). Il a été montré dans des études prospectives, chez des femmes à haut risque et BRCA, que l’IRM est la méthode d’imagerie la plus sensible pour le dépistage du cancer du sein et qu’elle permet de détecter des stades plus précoces. Les bénéfices d’un dépistage mammographique précoce et intensif restent largement supérieurs aux risques qu’il pourrait potentiellement induire.  Cancer de l’ovaire Malheureusement, pour le cancer de l’ovaire, les choses sont tout à fait différentes. Même si certains proposent un examen clinique régulier associé à une échographie transvaginale, voire à un dosage du CA 125, il n’existe absolument aucune méthode de dépistage efficace et aucune démonstration d’une diminution de la mortalité grâce à un dépistage précoce. Il n’existe, à l’heure actuelle, aucune recommandation quant aux méthodes à utiliser, à l’âge de début ou à la fréquence de ce dépistage. Chimioprophylaxie chez les femmes à haut risque  Cancer du sein Les résultats concernant le tamoxifène restent contradictoires et limités. Son utilisation en prophylaxie primaire est actuellement controversée et il n’a pas l’AMM en France dans cette indication. Cependant, plusieurs études de prévention secondaire chez les patientes BRCA 1 et 2 ont montré une diminution d’au moins 50 % du risque de cancer controlatéral. En prévention primaire, il n’existe qu’une seule étude (BCPT) qui a certes démontré une réduction significative de l’incidence du cancer du sein chez les femmes traitées, mais lorsque l’on observe le sous-groupe (très petit) des femmes BRCA 1 et 2, il n’existe plus de relation statistiquement significative. À l’heure actuelle en France, le tamoxifène en prévention primaire est plutôt réservé aux femmes ménopausées et, en tout état de cause, ne doit être utilisé que dans le cadre de protocoles, comme les autres molécules à l’essai.  Cancer de l’ovaire Pour le cancer de l’ovaire, il a été démontré, y compris chez des femmes porteuses d’une mutation BRCA, que la contraception estroprogestative diminuait d’environ 50 % le risque de survenue de ce cancer. Quant au risque sur le sein, les résultats sont contradictoires, mais concordent tous pour dire que l’effet sur le sein chez les femmes BRCA est faible.   Chirurgie prophylactique chez les femmes à haut risque  Mastectomie bilatérale Des études rétrospectives et prospectives, chez des femmes à haut risque familial et BRCA 1 et 2, ont montré que la mastectomie bilatérale était la stratégie prophylactique la plus efficace, réduisant l’incidence du cancer du sein de 90 %. Il n’existe cependant pas de recommandation quant aux indications ou aux techniques. En pratique, elle ne sera pas proposée avant l’âge de 35 ans et le débat reste ouvert entre les partisans d’une mastectomie totale plus efficace et ceux de la mastectomie sous-cutanée, moins délabrante.  Salpingo-ovariectomie bilatérale Son efficacité a été confirmée chez les femmes à haut risque. Les résultats de 3 études prospectives chez des femmes BRCA 1 et 2 ont retrouvé une diminution de 85 à 96 % des cancers de l’ovaire, mais également une diminution de 53 à 68 % des cancers du sein (si l’ovariectomie était réalisée avant 40 ans et même lorsque les patientes prenaient un court THS).  Hystérectomie Cette intervention présente un rapport bénéfice/risque moins évident que l’ovariectomie, mais intéresse principalement les femmes préménopausées sans antécédent de cancer du sein, chez qui l’on va discuter un THS (notamment par estrogènes seuls) ou l’utilisation du tamoxifène.   Particularités du traitement  des cancers liés  à une mutation  de BRCA Il existe une sensibilité accrue de ces cancers du sein et de l’ovaire à certaines chimiothérapies (sels de platine), probablement en rapport avec la perte de fonctionnalité de BRCA. La survie est très diminuée chez les femmes BRCA 1 ayant eu un cancer du sein en l’absence de chimiothérapie (qui est donc indispensable, même en l’absence de ganglions atteints). En prévention secondaire, la chimiothérapie diminue de 60 % le risque de récidive de cancer sur le sein controlatéral. Ce risque est en effet majeur chez les femmes porteuses d’une mutation de BRCA (30-35 % à 10-15 ans, contre 15 % dans les cancers du sein sporadiques). Le tamoxifène et l’ovariectomie diminuent ce risque du même ordre. Le tamoxifène le diminue globalement de 50 % (jusqu’à 75 % lorsqu’il est utilisé entre 2 et 4 ans) et l’ovariectomie de 58 % (jusqu’à 69 % si elle est réalisée en préménopause). Enfin, le risque de récurrence homolatérale du cancer du sein chez les patientes BRCA n’est pas plus important que dans les cancers du sein sporadiques à condition qu’il y ait eu une ovariectomie.   Suivi des femmes ayant eu un cancer  héréditaire  du sein ou de l’ovaire Il n’est pas rare que l’aspect héréditaire d’un cancer du sein ou de l’ovaire ne soit découvert qu’après que celui-ci ait été pris en charge. Or, l’identification d’une prédisposition génétique à de tels cancers doit en modifier la prise en charge de façon spécifique. Ainsi, après un diagnostic de cancer du sein ou de l’ovaire, il est important d’analyser l’histoire familiale si celle-ci n’était pas connue a priori. Il faudra savoir poser l’indication d’une consultation d’oncogénétique de façon à faire l’étude moléculaire si elle est indiquée et à identifier le risque des apparentés. Pour la femme atteinte, il faudra savoir détecter de façon précoce un deuxième cancer (du sein ou de l’ovaire) et la surveillance mammaire sera réalisée préférentiellement par IRM. Les différentes méthodes de prophylaxie secondaire devront être envisagées.   Conclusion Les recommandations actuelles sont de faire l’ovariectomie prophylactique dès que la patiente aura eu ses enfants (généralement entre 35 et 40 ans). On pourra proposer un THS court afin d’améliorer l’acceptabilité de cette ménopause induite. Il faudra discuter avec la femme des différentes stratégies prophylactiques possibles, comme la mastectomie prophylactique ou un programme de dépistage à haute résolution (IRM et mammographie annuelles, alternées tous les 6 mois), débuté précocement et fréquent, éventuellement associé à un protocole de chimioprophylaxie. En tout état de cause, il est indispensable d’arrêter le THS à 45-50 ans au plus tard, puis on pourra discuter un protocole de chimioprophylaxie.    Points clés  Quelle que soit la méthode utilisée pour calculer le risque, les femmes doivent être prises en charge dans un centre spécialisé et une information claire et actualisée doit leur être fournie. Si la patiente est porteuse d’une mutation ou à haut risque, mais sans mutation retrouvée, il faudra lui proposer un programme de dépistage adapté et l’informer de l’existence d’options prophylactiques.  Le dépistage doit se faire dans un centre spécialisé, avec des radiologues expérimentés, selon des protocoles standardisés. On conseillera au moindre doute la réalisation d’une cytoponction ou d’une micro-biopsie échoguidée, sans attendre de période de surveillance, compte tenu de la prévalence de la maladie.  Étant donné l’excès de mortalité par cancer de l’ovaire par rapport au cancer du sein, la pilule reste conseillée en France.  La mastectomie totale reste mal acceptée, mais il faut expliquer aux femmes qu’il existe des alternatives, à savoir l’ovariectomie, la chimioprophylaxie et le dépistage.  L’annexectomie est l’intervention la plus importante chez les patientes porteuses d’une mutation BRCA, ce d’autant qu’il n’existe pas de dépistage efficace du cancer de l’ovaire.  L’ovariectomie est la seule méthode de prophylaxie secondaire dont les effets persistent de façon significative à long terme.  Si une femme est à risque de cancer héréditaire car elle a des antécédents familiaux multiples de cancers du sein ou de l’ovaire, ou encore qu’elle-même a eu un cancer du sein jeune et/ou bilatéral, il est indispensable qu’elle soit adressée dans une consultation spécialisée