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Cancérologie

04 fév 2021

Cancers du sein RE+ Her2- | Des milliers de chimiothérapies inutiles : l’essai RxPONDER clôt la discussion

D. ZARCA, M. DELOMENIE, M. BOLLET, M.-D. BENJOAR, M. SPIELMANN, Institut français du sein, Paris
Cancers du sein RE+ Her2- | Des milliers de chimiothérapies inutiles : l’essai RxPONDER clôt la discussion

La publication en 2018 des résultats de l’essai TAILORx, avait suscité de nombreux espoirs (vous pouvez retrouver l’article que nous avons publié sur le sujet dans notre Gynécologie & Obstétrique Pratique n° 307). Nous possédions un essai majeur de phase III qui incluait des milliers de patientes et dont le but n’était pas de tester l’efficacité d’une thérapie, mais d’évaluer une stratégie de désescalade basée sur l’utilisation d’une signature génomique : Oncotype Dx.
D’une méthodologie nette, de lecture et de compréhension aisées, TAILORx aurait dû constituer un élément de rupture, en France, comme cela a été le cas chez nos voisins allemands. Nous pouvions envisager une diminution drastique des indications de chimiothérapie, sans pour cela faire courir de risque carcinologique.

Cette désescalade a cependant été largement freinée par l’irruption d’un concept, jusque-là inédit dans le monde de la cancérologie : « le contexte français ». Pour faire bref, nous allons le voir plus loin, la population de l’essai TAILORx (nord-américaine) ne serait pas représentative de la population des patientes traitées en France. On ne peut donc tirer aucun enseignement de l'essai. Nous allons voir en quoi la publication d’un deuxième essai de phase III, l’essai RxPONDER, pourrait changer cette donne. Oncotype Dx Il s’agit d’une signature génomique mise au point et réalisée de manière centralisée en Californie. Basée sur l’étude de l’expression de 21 gènes, elle fournit un résultat exprimé par une variable numérique, le recurrence score (RS) qui s’échelonne de 0 à 100. 0 représente le risque génomique minimum ; 100 le risque maximum. Les enseignements de l’essai TAILORx TAILORx s’intéressait exclusivement aux patientes N0 (sans atteinte des ganglions) RH+ (tumeurs présentant des récepteurs à l’estradiol et/ou à la progestérone), Her2 négatif. Pour mémoire, ce profil de patientes représente environ 60 % de la population traitée pour cancer invasif en France, environ 30 000 patientes chaque année. Basé sur l’utilisation de la signature à 21 gènes Oncotype Dx, l’essai randomisait le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein de risque intermédiaire (RS 11-25). Bras B et C. Lorsque le RS était ≤ 11, le traitement proposé était une hormonothérapie exclusive. Bras A. Lorsque le RS était > 25, le traitement proposé était une chimio-hormonothérapie. Bras D. Notons que 86 % des patientes recrutées dans l’essai avaient un RS ≤ 26. Résultats Patientes âgées de 50 ans et plus : aucun impact positif d’une chimiothérapie n’a pu être relevé lorsque le RS était < 26. Niveau de preuves maximal (figure 1). Patientes < 50 ans : les analyses exploratoires de sous-groupe ont révélé un intérêt potentiel de la chimiothérapie à partir de RS ≥ 16 et plus nettement à partir de RS ≥ 20. Pour résumer les implications thérapeutiques de TAILORx • Patientes ménopausées N0 : – bas risque (RS < 26) : hormonothérapie exclusive, – haut risque (RS ≥ 26) : chimio-hormonothérapie ; • Pour les patientes non ménopausées N0 : – bas risque (RS < 16) : hormonothérapie exclusive. – risque intermédiaire bas (RS 16- 20) : discussion du traitement en fonction des contextes clinique et anatomo-pathologique. – risque intermédiaire haut (RS 21- 25) : chimio-hormonothérapie. – risque haut (RS ≥ 26) : chimio-hormonothérapie. En appliquant ces règles simples, évidentes au regard du niveau des preuves produites, on pouvait éviter chaque année, en France, des milliers de chimiothérapies inutiles. Le contexte français et ses ravages L’évocation d’un « contexte français » a suivi la publication de TAILORx. Ce contexte Français, cité 25 fois dans le rapport d’évaluation de la HAS (utilité clinique des signatures génomiques dans le cancer du sein de stade précoce), permet d’évacuer toute idée de désescalade thérapeutique basée sur ce type de tests. Il régionalise les résultats de TAILORx et protège la France d’une influence atlantique. Du contexte français à l’exception française, il n’y a en effet qu’un pas. Et ce pas permet d’enjamber tranquillement les résultats de TAILORx, un essai de phase III, ambitieux dans son recrutement, irréprochable dans sa méthodologie et probant dans ses résultats. Contexte français : décryptage Les lignes qui suivent permettent d’esquisser les contours de ce contexte français et d’en évaluer les conséquences sur les indications des chimiothérapies adjuvantes. Préambule : les attendus Les oncologues Français, bien formés et épaulés en cela par un corps de pathologistes également bien formés, réservent les chimiothérapies aux patientes atteintes de cancers du sein agressifs. Le postulat de départ s’annonce donc ainsi : pratiquement toutes les patientes à qui une chimiothérapie est prescrite, en France en ont besoin. Un ajustement des indications pourrait cependant être envisagé, mais de manière marginale, et basé sur un recueil de nouvelles données, en contexte français. Notons que ce recueil n’a pas débuté, que personne n’a la moindre idée de ses éventuelles modalités, des signatures génomiques ou des critères anatomo-cliniques qui pourraient être retenus, ni même de l’instance qui pourrait définir l’ensemble. Notons enfin que le type de recueil proposé serait loin de fournir des éléments d’un niveau de preuves suffisant pour justifier un changement de pratiques. En outre, une éventuelle publication des résultats ne pourrait pas être envisagée avant la 4e décennie du 21e siècle. À l’opposé, les oncologues américains, soumis à une pression judiciaire extrême, mal secondés par leurs pathologistes, effrayés par l’idée de procès, traitent par chimiothérapies tout le monde, y compris les patientes atteintes de tumeurs à bas risque. Oncotype Dx, qui leur fournit un garde-fou, leur est donc utile. L’essai TAILORx vient donc encadrer cette réflexion très « locale ». Conséquences : contexte français et utilité clinique d’une signature génomique Oui, l’essai TAILORx montre bien ce qu’il a montré. Lorsque le risque, évalué par la signature Oncotype Dx, est bas, une chimiothérapie adjuvante n’est pas nécessaire. Mais la population américaine randomisée dans l’essai est majoritairement à bas risque et n’aurait pas été candidate à une chimiothérapie en France. La signature génomique Oncotype Dx n’a donc pas d’utilité clinique en France (même si elle en a une ailleurs et particulièrement aux USA). Notons à ce stade que, faute de registre en France, nous n’avons strictement aucune idée de la nature des indications de chimiothérapie concernant la population N0, RH+, Her2-. Les critères de décision retenus, qui varient grandement d’une réunion de concertation pluridisciplinaire à l’autre, ne sont pas collectés nationalement. Faute d’éléments, la réalité d’un contexte français ne peut donc être ni réfutée ni confirmée. Le contexte français représente donc ce qu’on doit appeler un axiome ou une profession de foi. Après analyse approfondie, les arguments épidémiologiques à l’appui de cet axiome sont même particulièrement fragiles. La désescalade des indications de chimiothérapie, basée sur l’utilisation d’une signature génomique, n’est donc pas pour tout de suite, mais repoussée à la fin du recueil des données françaises (juste attendre encore une, deux ou trois décennies). RxPONDER : le contexte français a du plomb dans l’aile Les premiers résultats de l’essai RxPONDER viennent d’être dévoilés lors du dernier SABCS (décembre 2020) (tableau 1). RxPONDER change la donne nationale en ce sens qu’il enterre l’exception française basée sur le contexte français et impose un retour au réel (et permettra ainsi d’éviter des milliers de chimiothérapies inutiles). RxPONDER a inclus plusieurs milliers de patientes. N1 (1-3 ganglions touchés), RH+, Her2- (figure 2). La proportion de patientes ménopausées/non ménopausées est approximativement la même que celle de l’essai TAILORx. Deux tiers des patientes étaient ménopausées au moment du tirage au sort (ce qui correspond aux données usuelles). La randomisation s’est faite en 2 bras sur la base d’un RS compris entre 0 et 25. La moitié des patientes a été traitée par hormonothérapie exclusive, l’autre moitié par un protocole chimio-hormonothérapie. Deux ans trop tard, deux arguments majeurs font retenir le clap de fin du « contexte français » : – RxPONDER s’intéresse cette fois-ci aux patientes avec des ganglions atteints (1 à 3). Même en « contexte français », il s’agit indubitablement d’une population à haut risque. En France, la grande majorité de ces patientes est traitée par chimiothérapie ; – 15 % de l’effectif total des patientes randomisées sont françaises et beaucoup d’autres sont européennes. Or il se trouve (et c’est heureux) que RxPONDER prolonge, confirme et complète, en tous points, l’essai TAILORx (figures 2 et 3). Voici les indications thérapeutiques qui en découlent. Patientes ménopausées RS < 26 : aucun impact d’une chimiothérapie. Proposition d’hormonothérapie exclusive. RS ≥ 26 : proposition de chimio-hormonothérapie. Patientes non ménopausées Toutes les patientes N1 sont à haut risque. Proposition de chimio-hormonothérapie. Dès lors, à partir des 2 essais TAILORx et RxPONDER, se dessine un algorithme simple en fonction de 3 éléments : RS, statut ménopausique, atteinte ganglionnaire (tableau 2). Ce qui peut se passer maintenant Compte tenu de l’importance du recrutement français dans RxPONDER, du caractère ambitieux de l’essai, mais également et surtout de la population concernée, qui est à l’évidence une population à haut risque, il devient impossible d’en éluder les résultats en évoquant un contexte français. Il faudra donc définir d’urgence une stratégie cohérente tenant compte des enseignements de l’essai. Patientes ménopausées N1 Les proportions usuelles telles que matérialisées, par exemple, dans le référentiel APHP (encadré), et basées sur un risque clinique aménagé sont intenables. L’application de ces propositions entraîne de traiter par une CT une part majeure des patientes N1 (et encore, pas forcément celles qui en auraient besoin). Or, on l’a vu plus haut, 15 % (tout au plus) des patientes N1 ménopausées (RS > 25) bénéficient d’une CT. On imagine mal, hormis une revisite improbable du contexte français, sur quels arguments on pourrait tenir le statu quo du presque « tout chimiothérapie » pour ces patientes. Patientes ménopausées N0 L’utilisation de la signature Oncotype Dx pour les patientes ménopausées N1, que devrait entraîner RxPONDER, va retenir sur les patientes N0. En effet, l’application d’un référentiel classique tel que celui de l’AP-HP, aboutirait à traiter, par chimiothérapie, davantage de patientes N0 que de patientes N1. La proposition est également intenable. Patientes non ménopausées N0 L’utilisation de la signature Oncotype Dx permet d’éviter 40 % de CT inutiles (RS < 16). Dans 30 % des cas (RS 16-20) une CT devrait se discuter sur des facteurs de risque anatomo-cliniques. Dans 30 % des cas, une CT pourrait être indiquée d’emblée (RS > 20). Là encore, l’emploi d’Oncotype Dx permettrait de diminuer drastiquement les indications de chimiothérapie par rapport à des proportions essentiellement basées sur le risque clinique. Patientes non ménopausées N1 Aucune signature ne permet de sélectionner une sous-population pour laquelle une chimiothérapie n’est pas indiquée. Les 2 essais MINDACT (basés sur la signature Mammaprint) et RxPONDER échouent à définir une sous-population à bas risque. Conclusion L’essai RxPONDER, suivant de près l’essai TAILORx, permet d’envisager une diminution immédiate et drastique du nombre de chimiothérapies indiquées dans la population des patientes atteintes de tumeurs RH+, Her2-, N0-N1. Cette population correspond à 70 % des cancers invasifs traités en France (35 000 patientes chaque année). En période d’épidémie de Covid-19 et alors que sont sortis récemment des éléments permettant d’évaluer les risques inquiétants d’hémopathies malignes induites par les chimiothérapies pour cancer du sein réalisées en France (risque de leucémies myéloïdes aigüe × 3 : tableau 3), il serait inconcevable de ne pas tenir compte de ces derniers résultats.

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