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Cancérologie

03 déc 2020

Diminution de la mortalité des cancers du sein peu avancés – Efficacité des traitements adjuvants post-chirurgicaux ou bénéfice du dépistage organisé ?

D. ROTTEN, Paris
Diminution de la mortalité des cancers du sein peu avancés

1. Burton R, Stevenson C. Assessment of breast cancer mortality trends associated with mammographic screening and adjuvant therapy from 1986 to 2013 in the state of Victoria, Australia. JAMA Netw Open 2020 ; 3 : e208249.
2. Tabár L et al. The incidence of fatal breast cancer measures the increased effeciveness of therapy in women paricipaing in mammography screening.
Cancer 2019 ; 125 : 515-23.

Depuis plusieurs années, on observe une diminution de la mortalité individuelle des cancers du sein. Or, la décennie 1990 a vu l’avènement de deux avancées importantes dans la prise en charge de ces cancers : l’introduction dans le traitement des cancers diagnostiqués à un stade peu avancé des traitements adjuvants post-chirurgicaux, hormonothérapie ou chimiothérapie cytotoxique ; et l’instauration de programmes de dépistage organisé.

Dès 1988, la métaanalyse publiée par le Early Breast Cancer Trialists’ Collaboraive Group montrait une réduction de mortalité à 5 ans d’environ un cinquième chez les femmes de plus de 50 ans ayant bénéficié d’une hormonothérapie adjudante, et d’environ 25 % chez les patientes de moins de 50 ans ayant reçu une chimiothérapie adjuvante. En 1985, L. Tabar et coll. publiaient dans le Lancet les résultats d’un essai contrôlé randomisé évaluant la mortalité par cancer du sein dans deux groupes de femmes selon qu’elles avaient ou non bénéficié d’un programme de dépistage organisé. Les résultats à 7 ans de cette étude pionnière montraient dans le groupe des femmes invitées une réduction de 25 % du taux de cancers évolués (≥ stade II) et une réduction de mortalité par cancer du sein de 31 %. Depuis cette date, les publications se succèdent, qui presque toutes confirment le bénéfice du traitement adjuvant. En revanche, l’efficacité du dépistage organisé ne fait pas l’unanimité. Cette divergence fait l’objet de controverses, éventuellement violentes (démission à la Collaboration Cochrane). De fait, les enjeux sous-tendus sont importants, du fait de conséquences majeures. Conséquences en termes de santé publique, car le dépistage mobilise une importante allocation de ressources, financières et humaines. Conséquences en termes de santé individuelle également. Le processus de dépistage est loin d’être anodin pour les femmes : examens radiologiques à répétition pendant 25 ans, rappels éventuels, compléments d’examens, biopsies, angoisse… On ne dispose actuellement pas d’explication à cette disparité. Les éventuelles insuffisances méthodologiques ne sont pas apparentes, les comités de pilotage de toutes les études comportant leur plein de statisticiens. Et par définition, les publications ont franchi l’examen crique par les pairs. De plus, la divergence de résultats se retrouve dans tous les types d’études, y compris les essais randomisés. L’amélioration du pronostic des tumeurs est en conséquence diversement attribuée à l’une ou l’autre de ces deux avancées. Cette absence de consensus est illustrée par deux articles récents, qui tous deux utilisent une technicité d’étude extrêmement élaborée, pour aboutir à des résultats opposés. L’étude de Robert Burton et Christopher Stevenson(1) R. Burton et C. Stevenson ont analysé et comparé, en parallèle et sur une période longue, les variations de trois indicateurs : la mortalité par cancer du sein ; le stade au diagnostic ; le taux d’utilisation des traitements adjuvants. L’étude repose sur une analyse de registres de l’État de Victoria en Australie (encadré 1). Dans ces registres, sont recueillis de manière systématique : l’incidence, le stade TNM lors du diagnostic, le traitement (en particulier l’utilisation d’une thérapie adjudante post chirurgicale) et la mortalité des cancers invasifs du sein. L’étude porte sur les années 1986 à 2013. Comme le montre la figure 1, l’incidence brute, exprimée en cas pour 100 000 femmes, a régulièrement augmenté entre 1982 et 2013, passant de 75,8 à 141,0, soit un rythme moyen d’accroissement de 1,5 % par an. L’accélération que l’on observe à partir de 1992 est attribuée à la montée en puissance du dépistage organisé, dont le programme démarre à cette date (figure 2). Parallèlement, le taux de recours à une thérapie adjuvante post-chirurgicale augmente rapidement dès le milieu des années 1980 (figure 2). La mortalité brute, exprimée en cas pour 100 000 femmes, est stable autour de 33 entre 1982 et 1994 (figure 1). À partir de cette date, une cassure staisique se produit. La mortalité baisse alors régulièrement jusqu’en 2013, passant de 34,3 à 23,9, soit une baisse relative de 30,4 % en 20 ans. Il n’y a pas d’autre cassure après 1994. La distribution entre stades précoces ou avancés est globalement stable au cours de la période. L’augmentation d’incidence des stades précoces autour de 1992 est transitoire et atribuée au démarrage du dépistage organisé, bien qu’elle commence un peu avant. En tous cas, on n’observe pas de diminution d’incidence des stades avancés (figure 3). L’absence de cassure de la courbe de mortalité après 1994 et l’absence de diminution des formes avancées au profit de formes précoces sont interprétées comme les témoins d’une absence d’efficacité du dépistage organisé sur la mortalité du cancer du sein. La totalité de la baisse de la mortalité observée au cours des dernières décennies serait due au seul traitement adjuvant post-chirurgical. L’étude de László Tabár et coll.(2) Ce travail a plusieurs forces, dont la taille de l’échantillon et l’exhaustivité des données, grâce à des registres remarquablement et anciennement tenus. Les auteurs soulignent également l’intérêt de l’indicateur qu’ils utilisent : l’incidence des cancers qui seront mortels dans un délai donné (en l’occurrence 10 ou 20 ans), et non pas la date de la mort comme cela est fait dans les études basées lors de l’établissement de tables de survie. Les investigateurs soulignent que cette nouvelle méthodologie permet de contrôler au mieux les biais auxquels sont confrontées toutes les études sur le dépistage. Mal pris en compte, ces biais risquent d’entraîner une amélioration des résultats observés dans le groupe dépisté qui ne serait qu’apparente. Enfin, les registres permettent également de savoir pour chaque femme si le diagnostic a été réellement porté dans le cadre d’un dépistage organisé et pas seulement chez une femme « invitée ». Quelques biais identifiés (figure 4) Le biais de latence (lead-time bias) Il correspond au temps d’avance au diagnostic que confère la découverte d’une tumeur à l’occasion d’un dépistage organisé, en comparaison avec un diagnostic fait à l’occasion de l’apparition de signes cliniques. À date de décès de l’individu inchangée (par exemple, traitements non ou incomplètement efficaces), la durée de survie entre le diagnostic et le décès est plus longue après dépistage, sans que cela se traduise par un bénéfice pour le patient. Le biais de durée d’évolution des tumeurs (length bias) Il est démontré que les tumeurs découvertes à l’occasion d’un dépistage ont une évolution plus lente. Elles sont donc présentes plus longtemps sous forme asymptomatique dans l’individu. Les tumeurs à évolution rapide ont plus de chances d’être diagnostiquées sur des signes cliniques, hors et avant un dépistage prévu. Le biais de sur-diagnostic (overdiagnosis bias) Parmi les tumeurs détectées par le dépistage, certaines ont une évolution très lente. Elles ne se seraient jamais cliniquement exprimées, alors que le dépistage conduit à les diagnostiquer. Conséquence, le groupe dépisté est enrichi en tumeurs de bon pronostic. Biais d’autosélection (self selection bias) Les sujets qui choisissent de participer au dépistage ne sont pas nécessairement le reflet fidèle de la population à qui le dépistage est proposé. Habituellement, on estime que les sujets les plus à risque répondent moins bien aux propositions de dépistage pour le cancer du sein. On verra que c’est l’inverse qui semble être le cas ici. Synopsis de l’étude L’analyse porte sur près de 6 décennies (encadré 2). Depuis 1958, tous les cancers du sein, invasifs et in situ, diagnostiqués dans le comté de Dalarna chez des femmes de 40 à 69 ans sont répertoriés. Plusieurs périodes sont distinguées : 1958-1976 : pas de mammographe dans le comté ; 1977-1986 : époque où l’essai comparatif contrôlé cité plus haut est réalisé ; enfin 1986- 2005, phase pendant laquelle un dépistage organisé est proposé à toutes les femmes du comté. Le taux de femmes ayant participé au dépistage est de 85,1 %. Au total, 4 513 cancers ont été diagnostiqués et 1 061 sont survenus dans les 10 ans du diagnostic et 213 dans les 20 ans (figure 5). L’incidence des cancers du sein est de 122,1 pour 100 000 années-femmes pendant la période 1958-1976 (ère « pré-mammographique »). Elle est nettement plus élevée pour la période 1977- 2005. Durant cette période, elle est de 181,7 pour 100 000, soit une augmentation de 49 % chez les femmes qui n’ont pas participé au dépistage. Elle s’élève à 221,1 pour 100 000 chez les femmes qui ont participé au dépistage organisé, soit une augmentation de 81 % par rapport à l’ère pré-mammographique (figure 6). Le risque relatif de présenter un cancer du sein dans cette deuxième période est donc plus élevé chez les femmes qui ont participé au dépistage organisé, avec un risque relatif de 1,16 (1,07-1,26) par rapport aux femmes n’ayant pas participé au dépistage organisé. Ce sur-risque est attribué au biais d’auto-sélection. Efficacité du dépistage L’indicateur d’efficacité du dépistage est l’incidence annuelle des cancers dont l’issue s’avère fatale dans le délai de 10 ans ou de 20 ans après le diagnostic. L’incidence brute est rapportée à la population à risque et non pas au nombre de cancers découverts, ce qui minimise l’effet des variations d’incidence à court terme et de prise en charge thérapeutique. Combiner l’anayse de la mortalité totale par cancer du sein et l’observation sur un temps long permet de pratiquement éliminer l’impact du biais de durée d’évolution, et minimise grandement l’impact du biais de latence. L’efficacité du dépistage est évaluée de deux manières. Pendant la période où le dépistage est proposé La mortalité observée pour les cancers diagnostiqués pendant cette période (1977-2005) est analysée sur données individuelles, selon que les femmes ont, ou non, participé au dépistage. Par rapport aux femmes n’ayant pas participé au dépistage, le risque relatif de décès par cancer du sein dans les 20 ans qui suivent le diagnostic est abaissé de 47 % (risque relatif : 0,53 ; IC95 % : 0,44-0,63) (figure 7). La baisse observée est marquée pendant la période 0-10 ans qui suit le diagnostic (-60 %). Par contre, il n’y a pas de différence de taux de mortalité entre les deux groupes pendant la période 11-20 ans (figure 7). Comparaison « avant/après » Cette deuxième analyse compare l’incidence des cancers létaux diagnostiqués au cours de la période où le dépistage est systématiquement proposé, par rapport à celle observée pendant la période initiale, avant tout dépistage. Pour le groupe de femmes ayant participé au dépistage, le risque relatif — par rapport à la période initiale — d’observer un cancer qui s’avérera létal est de 0,46 (0,39-0,53). Chez les femmes n’ayant pas participé au dépistage, il est de 1,13 (0,97- 1,32), c’est-à-dire qu’il n’est pas statistiquement différent de celui observé au cours de la période initiale (figure 8). Interprétation des données de L. Tabár et coll.(2) D’après ces données, la baisse de mortalité individuelle des cancers du sein observée depuis quelques décennies relève de l’addition de deux mécanismes. du sein observée depuis quelques décennies relève de l’addition de deux mécanismes. Le premier est une meilleure efficacité thérapeutique. L’incidence des cancers observée pendant la période 1977-1995 est nettement plus élevée que celle mesurée pendant l’ère pré-mammographique. L’augmentation est de 49 % pour les femmes qui n’ont pas répondu aux invitations de dépistage organisé (figure 6). En regard, la mortalité globale, évaluée par l’incidence des cancers létaux, est resté inchangée d’une période à l’autre (figure 8). Le différentiel correspond aux progrès de prise en charge. Deuxième mécanisme. Chez les femmes qui ont participé au dépistage, le taux de mortalité est abaissé, que ce soit à 10 ans (-60 %) ou à 20 ans (-47 %) par rapport aux femmes qui n’ont pas participé au dépistage (figure 7). Ce différentiel correspond au bénéfice du dépistage organisé. Les auteurs soulignent que, outre cet avantage quantitatif, les femmes dont la tumeur a été découverte lors d’un dépistage présentent des tumeurs à un stade moins avancé et bénéficient donc de traitements moins agressifs. Peut-on tirer une conclusion ? On peut commencer par rappeler, comme le font L. Tabár et coll. dans leur publication, que les études observationnelles ne constituent pas le gold standard en matière d’études. Néanmoins, dans le cas des deux travaux analysés ici, recul et grands nombres sont une force indiscutable. Les deux publications s’accordent sur un point. Toutes deux soulignent la diminution de la mortalité des cancers du sein, attribuée aux changements de pratique : diagnostic plus précoce — même en dehors du dépistage organisé —, et traitements adjuvants en particulier. Mais R. Burton et C. Stevenson nient l’apport du dépistage organisé. D’après leurs données, la diffusion du dépistage organisé ne s’est pas accompagnée de l’accélération attendue de la baisse de la mortalité, ni d’une diminution des formes évoluées lors du diagnostic. On ne peut cependant pas accepter leurs conclusions sans réserves méthodologiques. L’une concerne l’absence de lien à l’échelon individuel, entre le dépistage et le décès. La deuxième est le taux de participation au dépistage, qui atteint au maximum un plateau de 53-57 %, ce qui ne permet pas d’observer le plein effet de la procédure. L’étude de L. Tabár et coll. semble plus robuste du point de vue méthodologique. Ces auteurs concluent à un effet combiné des progrès de prise en charge et du dépistage dans la baisse observée de la mortalité. Il est vrai que le taux de participation au dépistage atteint par cette équipe est de 85,1 %. C’est probablement le prix à payer pour une diminution d’incidence des cancers létaux (-47 % à 20 ans). Une remarque cependant. La diminution d’incidence des cancers du sein létaux n’est observée que pour l’intervalle 1-10 ans, mais pas dans l’intervalle 11-20 ans. Cela reflète vraisemblablement les limites de la dépistabilité des tumeurs. Pour conclure, signalons un bref commentaire de Peter B. Dean. Celui-ci balaie le problème de la pseudo-compétition entre traitements adjuvants et dépistage organisé. Il rappelle que la précocité du diagnostic augmente l’efficacité de toutes les modalités thérapeutiques.  

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